非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎症的自然史外文翻译资料

非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎症的自然史

摘要：

回顾的目的：本综述的目的是总结有关非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）自然史的最新知识。该评价重点关注死亡率、肝脏相关并发症和组织学病程。

近期所获得的成就：过去十年的研究已经确定NAFLD是一种潜在的进行性肝病。年龄和糖尿病是与进行性疾病相关性最强的临床预测因素。纤维化分期是预测死亡率和肝脏相关并发症的最重要的组织学变量。到目前为止，还没有研究能够表明在调整纤维化时，基线的非酒精性脂肪性肝炎可以预测死亡率或肝脏相关并发症。

总结：在过去十年中，NAFLD自然史的轮廓变得更加清晰。但由于关于预测临床进展的因素的数据有限，我们需要更多有关前瞻性的纵向研究来帮助我们预测个体患者可能的更差的结局。

关键词： 自然史； 非酒精性脂肪性肝病； 非酒精性脂肪性肝炎； 预后； 死亡率； 肝脏组织学

简介

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，全球患病率为20-30%^[1]。肥胖导致NAFLD风险增加3.5倍^[2]，因此NAFLD的患病率反映了全球肥胖的逐步增多^[3,4]。 NAFLD与代谢综合征和2型糖尿病（T2DM）密切相关^[5,6]。NAFLD和T2DM之间的关系是双向的，T2DM患者NAFLD的患病率较高，NAFLD患者的T2DM发病率增加^[7-9]。该疾病的潜在促性性质已得到充分证实，NAFLD将成为未来几年肝移植的主要原因^[10]。

NAFLD包括从孤立的脂肪变性【即非酒精性脂肪性肝（NAFL）】到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝硬化和肝细胞癌（HCC）的组织学谱。NASH的特征是肝脏细胞脂肪堆积并伴有小叶炎症和肝细胞膨胀。直到目前为止，NAFLD一直被认为是一种良性疾病，NASH是进行性疾病状态，有发生肝脏相关并发症的风险以及会使肝脏和非肝脏原因导致的死亡率增加。

脂肪变性分级和纤维化阶段可以通过非侵入性技术进行评估。超声检查对中度和重度脂肪变性具有良好的敏感性和特异性，但对较低级别的脂肪浸润敏感性较低。纤维化阶段可以通过横波和瞬时弹性成像进行非侵入性评估^[11]。磁共振成像（MRI）可以非常准确地评估肝的脂肪变性的量，磁共振弹性成像（MRE）在纤维化评估中的作用目前看起来是可以期待的^[11,12]。但是另一方面，坏死性炎症的变化，即小叶炎症和肝膨胀形成，这是脂肪性肝炎的标志，这时需要肝活检才能得到可靠的诊断。

NAFLD的自然史仍然不太清晰。较早的研究报道了数量有限的经过高度选择的患者，即被组织学证明的NAFLD患者，他们被转诊到专门的三级保健中心，随访时间短和/或高度可变^[13-18]。但是过去和现在都缺乏基于人群的研究来确定NAFLD的长期预后，并且仍然不确定以前报告的发病率是否可以推广到基于社区的实践，因为其中的患者可能患有的是较轻的疾病。本综述将重点研究NAFLD的自然病程，重点是死亡率、终末期肝病和组织病理学病程。

死亡率

在过去的二十年中，NAFLD患者的死亡率已在许多调查中进行了研究。几项比较了NAFLD患者与参考人群的研究表明死亡率增加^[19-22]。在经过活检证实的NAFLD随访研究中，死亡的主要原因是心血管疾病（HR 1.55–1.85），肝脏相关并发症通常只是第三大死因，但风险显著增加（HR 3.2–6.5）^[22,23]。一项meta分析证实了NAFLD患者的全因死亡率会产生增加（OR 1.40，95% CI 1.23–1.60，p lt; 0.00001）^[24]。然而，在一项新发表的荟萃分析中，却无法确认NAFLD患者相关的死亡率增加，其中大多数为超声检查诊断（HR 1.14，95% CI 0.99–1.32）^[25]。

NAFLD与心血管疾病（CVD）之间的关系尚不清楚。一项包含34项研究的系统评价和meta分析显示，NAFLD患者的CVD死亡率没有增加（HR 1.10，95% CI 0.86–1.41）^[25]。然而，NAFLD流行和CVD的风险增加有关（分别为OR 1.81和HR 1.37）。一项当代meta分析显示，NAFLD患者的CVD死亡率总体无任何增加，但结果相似，但重度NAFLD患者的风险增加（OR 3.28，95% CI 2.26–4.77）^[26]。在一项针对NAFLD患者的10年前瞻性研究中，NAFLD患者发生重大心血管事件的风险高于对照组^[27]。尽管这部分是可以由斑块的存在和颈动脉内膜介质厚度增加来解释的，但有趣的是，肝脂肪变性在其中却是一个独立的可预测因子。此外，在最近一项为期5年的前瞻性队列研究中，对612名接受冠状动脉造影的患者进行了肝脂肪变性超声体征筛查，大多数（58.2%）被诊断为NAFLD^[28]。冠状动脉狭窄gt;50%在NAFLD患者中很常见（84.6 vs 64.1%，p lt;0.001），并且需要经皮冠状动脉介入治疗更常见（68.3 vs. 43.4%，p lt;0.001）。尽管如此，与对照组相比，NAFLD患者的心血管死亡风险（p = 0.006）和心血管事件的风险相似（p = 0.054）都较低。

先前发表的研究调查了哪些临床、生化和组织学变量可以预测NAFLD患者的总体死亡率，其中最重要的临床预测因素是年龄和T2DM。在Adams等人的研究中，在单变量分析中，吸烟与死亡率相关^[19,23-29]。在相关因素中最能预测长期结局的生化预测因子是仅基于实验室检查或生化和临床数据混合而成的纤维化评分^[30]。

NASH与死亡率之间的关系尚不明确。在Musso等人的荟萃分析中，NASH与孤立的脂肪变性相比，其与更高的全因和疾病特异性死亡风险相关^[24]。Ekstedt等人在2006年的研究中也证明了这种关系，该研究纳入了荟萃分析，其中NASH与死亡率增加有关^[20]。在这种情况下，重要的是要知道，由于在组织病理学评估中存在纤维化，Ekstedt 研究中的绝大多数 NASH 患者被归类为 NASH

近年来，在对于活检证实NAFLD病人的长期随访研究表明，只有处于基线时的肝纤维化阶段，且没有其他组织学特征时，可以预测全因和疾病特异性死亡率[22,23,31]。在Dulai等人的荟萃分析中，肝纤维化对肝纤维化每个阶段的全因死亡率的影响呈指数增长，尽管该研究未将活检年龄视为辅助因素^[32]。

肝脏相关并发症

利用罗切斯特流行病学项目的资源，Adams等人进行了一项基于人群的队列研究，以查明明尼苏达州奥姆斯特德县诊断为NAFLD的患者的自然史^[19]。在平均随访的7.6（4.0）年中，13（3.1%）患者出现肝硬化相关并发症，包括2%出现了腹水，2%出现黄疸，2%出现了门体性脑病，1%的静脉曲张出血和0.5%的肝细胞癌。亚当斯等人研究中的大多数（420名受试者中有348名）是由成像技术诊断的。

Ekstede等人。 研究了129名经活检证实为 NAFLD 的受试者^[20]。该实验随访时间较长（13.7plusmn;1.3年），且所有患者均随访10年以上。其中7名患者 (5.4%) 在随访期间出现肝硬化相关并发症，包括4%的腹水、0.8%的静脉曲张出血和2%的肝细胞癌。亚组分析显示，基线时没有纤维化或1期纤维化的患者在随访期间没有出现肝脏相关并发症。4名基线时有肝硬化的患者(25%)、基线期2期纤维化的22例患者中有3例（14%），基线期3期纤维化的12例患者中有3例（25%）在随访期间发展为终末期肝病。

在一项纵向、国际、多中心队列研究中，Angulo等人。评估了619名经活检证实的 NAFLD患者的结果^[23]。在12.6年的中位随访期间，44名患者 (7%) 发生了肝脏相关事件，其中包括被诊断为肝细胞癌的5名（0.8%）患者。在发展为终末期肝病的44名患者中，有17名死于并发症。

在大多数情况下，NAFLD是一种缓慢进展的疾病，大多数NAFLD患者永远不会发展为终末期肝病。然而，如上所述，很大一部分人会经历肝脏相关的并发症。预测哪些NAFLD患者将来会出现肝脏相关并发症以及何时发生是极其困难的。最近，Hagstrouml;m等人评估了646例活检证实NAFLD的患者在平均20年的随访期内的临床结局^[33]，得出了未来肝脏相关并发症发展的最强预测因素是基线时的纤维化阶段的结论。根据FLIP算法定义的NASH的存在^[34]对未来的结果没有影响。在没有纤维化或第1期纤维化的患者中，10%的患者发生严重肝病的平均时间为31至36年，第2期纤维化为19年，第3期纤维化为6年。10%的患者在肝硬化中出现失代偿的平均时间为6年。

应密切监测患有晚期纤维化或肝硬化的NAFLD患者，因为在不久的将来他们发生肝脏相关并发症的风险将会增加。在Bhala等人的研究中，对247名患有纤维化3期或4期的NAFLD患者进行了随访^[35]，这些患者有代偿良好的肝病，就诊时无明显的肝功能障碍。平均随访时间为7.1年，其自然病程与264例HCV感染中功能状态相同的纤维化3期或4期患者进行了比较，比较这组的平均随访时间为6.2年。4期纤维化、既往冠心病史、血清胆固醇水平较低、ALT水平较低和血小板计数均与NAFLD组的总肝脏相关并发症独立相关。在这一组中，也有强有力的证据表明，纤维化3期和4期之间在总肝脏相关并发症方面存在差异。当调整年龄和性别的基线差异时，NAFLD中肝脏相关并发症的累积发生率低于HCV队列。

近年来，HCC（肝细胞癌）被认为是NAFLD中越来越重要的并发症，特别是在肝硬化患者中^[36，37]。 在美国的肝细胞癌病例中，55%与丙型肝炎病毒有关，16%与酒精性肝病有关，14%与NAFLD有关，9%与乙型肝炎病毒有关。从2004年到2009年，NAFLD-HCC的数量每年增长9%。NAFLD-HCC年龄较大，存活时间较短，心脏病较多，并且更有可能死于原发性肝癌^[38]。

组织学进程

迄今为止，有13项使用配对活检的NAFLD的研究报告了组织学发展，共纳入521名患者，活检之间的中位随访时间从3年到13.8年不等^{[13-15,18,20,39-44,45,46 ]}。 由于NASH和纤维化阶段的定义随着时间的推移而变化，因此很难进行比较。大多数研究是回顾性的，通过组织学记录选择的患者队列，其中NASH主导组织学诊断。在10项研究^{[13，15，18，20，39，41-44，46]}中，基线和随访时报告纤维化阶段（n= 416），37%的患者进展为纤维化期（153/416），12%的患者从低期纤维化（F0-F2）进展为晚期纤维化（F3-F4）。 发生晚期纤维化的患者数量可能被低估了，因为有失代偿迹象的患者不包括接受第二次活检的患者。最近一项系统评价和荟萃分析纳入了11项配对活检研究，包括411例患者和2145.5人随访年限，结果显示33.6%的患者有纤维化进展^[47]。总体而言，NAFLD的年度纤维化进展率为0.07阶段，NASH为0.14阶段，分别对应于中位数为14.3年和7.1年的一个纤维化进展阶段。

由于孤立性脂肪变性被认为是一种良性疾病，因此很少有研究专注于评估孤立性脂肪变性患者的自然病程。在Teli等人的一项研究中，纳入了12例患者，随访期为7.6至16年^[15]。只有一名患者进展到1期纤维化。在最近一项对108名患者进行连续活检的英国研究中，17例被诊断为孤立性脂肪变性，其中4例（24%）显示出纤维化进展的迹象^[46]。

虽然我们对孤立性脂肪变性的了解有限，但最近出现了关于NAFLD的新研究。最近的三项研究显示，在相当大比例的NAFLD患者中，都出现了纤维化进展^{[44，45，46]}。 在Wong等人的一项前瞻性研究中，29例间隔3年进行连续肝活检的患者被诊断为NAFL（定义为NAFLD活性评分lt;3）^[44]。在这项研究中，28%的人表现出纤维化进展。在Pais等人和McPherson等人最近的两项研究中，NAFL被定义为孤立的脂肪变性或伴有轻度炎症的脂肪变性（1级），没有膨胀或纤维化阶段lt;3。在52名患者中有16名（31%）观察到纤维化进展。在Pais等人的回顾性研究中，25名NAFL患者中有6名（24%）进展为纤维化^[45]，而在McPherson等人最近的研究中，27名NAFL患者中有10名（37%）显示纤维化进展^[46]。在Singh等人的荟萃分析中^[47]，NAFL似乎预示着较慢的进展。然而29例N

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