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通过膳食因素进行表观遗传修饰：代谢综合征的意义

原文作者 Jae-Ho Park 单位Division of Metabolism and Nutrition, Korea Food Research Institute, Gyeonggi-do 13539, Republic of Korea

摘要：膳食因素在正常的生物过程中起重要作用，也有规律地参与了人生的病理进展。已有证据显示，膳食因素依赖的表观遗传修饰可能显著地影响了基因组的稳定性、参与代谢功能障碍的mRNA和蛋白质的表达。由于代谢综合征是以胰岛素抵抗、肥胖、高血压、血脂异常或2型糖尿病为特征的进行性表型，因此基因与饮食的相互作用是参与代谢综合征的初始化特定症状及其进展的重要过程。一些表观遗传风险标记可以通过饮食和环境因素启动或逆转。在这篇综述中，我们讨论了我们理解的饮食因素与代谢综合征表观遗传变化之间相互作用的最新进展。我们讨论了营养因子在表观遗传标记的跨代遗传中的贡献，并总结了代谢疾病中膳食生物活性成分对表观遗传修饰的当前知识。调节表观遗传修饰的膳食成分的摄入可以提供显著的健康效果，并且作为表观遗传饮食，可以预防代谢疾病发展中的各种病理过程。

关键词：膳食因子； 表观遗传标记； 代谢综合征

介绍

与表观遗传修饰相关的代谢疾病可能受环境和饮食因素的影响。很明显，饮食摄入的影响发生在一生中，表观遗传机制提供了饮食因素与代谢综合征（MetS）的表型变化之间的联系。MetS是由一组代谢风险因素组成的，包括肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。它代表了与心血管疾病和2型糖尿病（T2D）风险升高相关的一系列风险因素。MetS的全球流行程度正在增加到流行病的比例，并且代谢风险因素的集合反映了营养过剩和久坐不动的生活方式。

营养具有跨代表观遗传效应，科学证据表明人类对这些影响敏感，饮食成分可能产生最深远的影响。在20世纪60年代，有人提出，不仅遗传因素，而且环境条件有助于高血压、肥胖、心血管疾病和关节炎等疾病的发展。在20世纪70年代，人们认为食物消费会影响大鼠模型的后代健康。该研究表明，母体膳食蛋白质限制导致第二代脑重量和总脑细胞数量减少。与之前的研究一致，在另一个大鼠模型中展示了孕期营养不良和围产期生活影响了充足营养的后代的葡萄糖代谢。在2000年，尽管包括食物、运动和压力在内的环境因素仍然被认为是许多人类疾病发展的关键风险因素，但很少有研究清楚地证明了人类食物和饮食影响遗传性状。然而，许多流行病学研究表明，在一代人身上的环境因素的影响可能会影响其后代。有报道显示，美国和巴西的日本移民中男性MetS发病率高于日本本土居民。值得注意的是，第二代和第三代巴西日本移民表现出更高的肥胖，这可能解释为至少部分是受环境影响导致遗传特征改变。在对1944年至1945年出生在荷兰饥荒冬季的个体分析中，证明产前暴露于营养不良和饥荒导致产生MetS表型和持续的表观遗传变化，包括DNA低甲基化。这表明孕妇在胎儿发育的关键过程中的饮食可以影响其后代生命后期对MetS的敏感性。

表观遗传学是研究基因组上的表观遗传标记，捕捉环境因素和生活方式对生物的影响。表观遗传修饰可能会影响基因蛋白质产物的变化，并且可以在不改变DNA序列的情况下传递给后代。这些修饰被几种分子过程控制。调节基因表达的主要表观遗传机制是DNA甲基化，组蛋白修饰，染色质重塑和miRNA的影响。特定位点的DNA甲基化通过直接干扰转录因子复合物结合或通过诱导由甲基CpG结合蛋白介导的组蛋白修饰来影响基因表达。翻译后组蛋白修饰，如乙酰化，甲基化和SUMO化，有助于通过染色质修饰调节基因表达。非编码RNA，例如miRNA，也有助于基因表达的表观遗传调控。

本文评估了营养或饮食成分对表观遗传修饰的影响以及对代谢功能障碍的影响。我们讨论了表观遗传性状的跨代遗传，以响应由膳食生物活性成分引起的营养供应和表观遗传修饰，将营养因子与代谢功能联系起来。由于饮食因素的表观遗传改变对于MetS的发生及其进展是重要的，因此有理由相信利用饮食成分靶向表观遗传修饰的策略可能在预防和治疗MetS方面是值得的。

营养因素和表观遗传修饰

营养不足对表观遗传标记的影响

营养不良通过表观遗传变化导致胎儿编程MetS

虽然营养不良可以应用于所有营养素，但它会在这里特别用于描述热量摄入减少。暴露于营养不良的生长受限胎儿在成年期更容易受到MetS的影响，这种不良反应在下一代（F2）遗传的过程中被称为胎儿编程的表观遗传变化。在荷兰饥荒队列中，妊娠晚期经历营养不足的胎儿出生体重低于早期阶段；然而，他们也表现出最低的疾病发病率。相比之下，胎儿在早期妊娠阶段，即最活跃的发育阶段，经历饥饿将会增加葡萄糖耐受不良、血脂异常和冠心病的发病率。

对队列中的表观遗传变化的分析显示，与未暴露的受试者相比，暴露于饥荒的那些人中胚胎发生过程中的关键蛋白胰岛素样生长因子2（IGF2）的甲基化水平较低。特别是那些在妊娠早期阶段暴露于饥饿的人表现出显著的IGF2低甲基化。总之，这些数据强烈表明，营养不良发生的妊娠阶段对于正常发育和后来的健康状况至关重要。另一项研究表明暴露于饥荒的母亲的SMAD7，CDH23，INSR，RFTN1，CPT1a和KFL13甲基化有显著变化。由于这些基因参与了发育过程，因产前营养不良引起的DNA甲基化改变可能与胎儿发育和血脂水平的变化有关。这表明由于胎儿暴露引起的变化长期通过表观遗传变化持续存在，在整个生命周期中影响代谢健康。

在子宫内，由于表观遗传变化，营养不良似乎也会影响摄食行为。当绵羊在妊娠早期暴露于营养不足时，糖皮质激素受体（GR）启动子中的DNA甲基化和组蛋白H3赖氨酸K27三甲基化（H3K27me3）减少，而五岁的成年后代的下丘脑中的组蛋白H3赖氨酸K9乙酰化（H3K9ac）增加。因此，GR（一种参与食欲的神经肽）的mRNA和蛋白质表达在下丘脑中增加。相比之下，抑制食欲的神经肽Proopiomelanocortin（POMC）的表达在雄性后代中降低。男性后代脂肪瘦肉质量比增加的原因可能是宫内营养不良后胎儿食欲相关神经肽基因的表观遗传变化可能通过表观遗传记忆影响成年期的进食行为，导致能量平衡受损；然而，性别差异尚未完全明了。

虽然早期妊娠是胎儿在以后的生活中可能变的更容易换代谢疾病的关键时期，但这并不意味着其他的时期的营养不足并不重要。在荷兰饥荒队列中，那些在任何妊娠阶段暴露于饥荒的人在成年期显示出比未暴露的兄弟姐妹更高的葡萄糖耐受不良。此外，当大鼠胎儿（F1）在E19（对应于人类第9个月的妊娠期）通过双侧子宫动脉结扎诱导宫内生长受限（IUGR）后体重减少约16%时，成人F2代显示出显著体重增加和腹部脂肪水平升高，以及血脂异常和胰岛素抵抗。在IUGR后代的F2大鼠的肝脏中，与对照相比，H9表达降低了39%，并且H19启动子中某些CPG岛的DNA甲基化增加了40%。H19是一种长的非编码RNA（lncRNA），是一种印记基因，仅在母系起源的等位基因中表达，参与胎盘生长。总之，这些数据表明了在妊娠晚期的营养不良也可以引起表观遗传变化导致产生MetS相关问题，例如后代中出现胰岛素抵抗，体脂增加和血脂异常。他们还表明，表观遗传变化和表型改变在第二代持续存在。

完全的产后营养可以克服产妇营养不足的影响吗？

部分的数据描述提出了一个问题，即胎儿暴露于营养不足的不良影响是否可以通过产后营养来克服。这些信息将提供一些见解有关于如何管理营养来克服先天营养不足的不良影响。当大鼠仅用50%的标准食物（SC）暴露于营养不良培养50代时，来自该系的幼鼠重量低于对照大鼠出生时和整个生命期的重量。相反，成年期脂肪量较高，骨密度（BMD）较低。当后代随意喂食SC时，第二代的出生体重恢复到正常水平，年龄别体重曲线与对照组相似，然而，恢复大鼠表现出较重的体重和改变的代谢指标，包括升高的循环胰岛素，葡萄糖，甘油三酯（TG）和LDL胆固醇。这些大鼠也表现出H3K9me3和H3K20me3遗传特征的显著改变。导致抑制胰腺中的胰岛素原基因的转录。这些结果表明，即使正常的出生后营养，子宫内营养不足的代谢不良影响也没有恢复并会持续到第二代。

我们如何管理后带动营养？

鉴于子宫内营养不良的胎儿在出生后营养正常时会产生代谢不良影响，最大限度的减少不良影响的营养干预措施是什么？根据Tosh等人研究，在一段时间内给予营养限制，而不是突然随意营养供应，可能会降低MetS的发病率。大多数暴露于子宫内营养不良的胎儿在达到正常生长前表现出快速的出生后生长；然而，这种快速生长被认为会导致肥胖和MetS。因此，他们在妊娠晚期（10-21天）为大鼠提供50%的食物限制，并且在后代断奶后提供随意饮食或50%营养限制饮食。产后随意饮食的雄性后代体重增加，肝脏中IGF1水平升高而IGF1中的H3K4me2水平降低，而持续产后限制性饮食的后代在成年期的体重和肝脏IGF1表达水平与连续SC的对照组相似。虽然不希望人类持续50%的食物限制，但对于那些暴露于子宫内营养不良的人来说，使用产后营养限制可能会减少成年期MetS的发病。然而，需要进一步研究营养供应控制的适当程度和速度。

营养过剩

在营养过剩的情况下，父母肥胖导致胎儿增加对MetS的表观遗传修饰和成年期的易感性。与产妇营养不良的遗传方式相同，产妇过度营养也会遗传给下一代，增加了后代MetS发病率。父母过度营养也会引起胎儿过度营养并增加MetS风险因素的发生率，例如出生后肥胖和糖尿病，这些影响会传递给后代。

2.2.1 在子宫内过度营养导致后代的MetS

与对照组相比，雌性小鼠在怀孕前4周喂食高脂肪饮食（HFD），它们的后代在断奶后喂食SC会观察到更高的热量摄入。它们还显示出更高的体重和血液TG水平，以及成年期胰岛素抵抗增加（24周）。在后代的脂肪组织中，脂联素表达显著降低，而瘦素表达增加。此外，脂联素启动子区域的H3K9乙酰化降低，H3K9甲基化增加。相反，瘦素启动子呈现H4K20甲基化升高。这些结果表明，通过脂肪细胞因子，脂联素和瘦素的表观遗传修饰，即使在断奶后喂食SC，母亲肥胖或子宫内暴露于HFD仍可能会导致后代在产后和成年期患MetS。另一项研究表明，雌性大鼠从妊娠前80天喂养HFD直至其后代断奶，即使断奶后持续喂食SC，其后代成年期的体重和瘦素水平显著高于对照组。喂食HFD的F0大鼠表现出较低的POMC表达，这是一种食欲抑制性神经肽，其启动子是高甲基化的。尽管POMC的表达没有降低，但F1雌性仍保持高甲基化。同样重要的是要注意HFD雌性大鼠的F1后代在肥胖时消耗更多的卡路里并且获得更多的体重（断奶后SC喂养80天然后HFD喂养30天）。因此，认为由母体HFD诱导POMC甲基化这种变化被存储为表观遗传记忆并影响成年期的热量消耗；然而，需要进一步研究POMC甲基化与其表达之间的相关性。

2.2.2 孕前肥胖通过精子和卵子的表观遗传变化遗传给后代

由于在受精过程中丢失了大量的甲基化，关于父母的表观遗传变化是否完整地遗传给后代的问题仍然存在争议。此外，对父母患有肥胖症/MetS的儿童患MetS是否主要归因于遗传或环境因素存在争议。为了研究在没有宫内和环境影响的情况下通过配子进行的表观遗传变化，将喂食HFD6周的F0小鼠的精子和卵子进行体外受精并移植到喂养SC的养母中。所有后代最初喂食SC，然后给予HFD。肥胖和胰岛素抵抗的发生率受父母条件的影响。当父母一方或双方都肥胖时，与对照小鼠相比，雌性后代表现出以相加方式增重的趋势（父母肥胖对女性后代的体重增加率：父亲肥胖，8%；母亲肥胖，14%；父母肥胖，20%）。相反，仅在母亲肥胖时观察到的雄性后代显著的体重增加（7-9%）。当父母或只有他们的母亲肥胖时，雄性和雌性后代都表现出葡萄糖耐受不良，这表明HFD诱导的胰岛素抵抗是母系遗传的。父母肥胖对女性后代的影响比男性后代更严重，而母亲肥胖也有更显著的影响。这些结果强烈表明，饮食诱导的表观遗传变化通过配子遗传给后代，并可能导致对MetS的易感性升高。

据报道，饮食诱导父亲的肥胖调节了生殖细胞的精子microRNA和DNA甲基化，这影响了后代的健康并将肥胖传染给后代。一项研究显示，F1精子甲基化状态异常，改变了例如Igf2和H19等基因的表达，并传递给F2后代。在荷兰饥荒队列中，产前营养不良的父亲的后代比产前没有暴露于营养不良的父母的后代体重更重，更肥胖。与之前的结果一致，de Castro Barbosa等人表明F0精子中HFD诱导的miRNA表达和甲基化改变在F1中表现出相同的模式。在F0和F1精子中均观察到S1c3a2甲基化增加和Tbrg4和Mfsd7甲基化减少，10种miRNA的表达呈现相同的模式。此外，在F2雌性后代中观察到葡萄糖耐受不良，但在雄性中没有观察到。由于母亲喂食SC，雌性后代的胰岛素抵抗因归因于F0和F1精子的遗传。这些病例还表明，父亲肥胖/MetS仅影响女性后代，表明性别特异性。总之，这些研究表明，父母过度营养通过精子和卵子的表观遗传变化对后代产生代谢不良影响。

2.2.3 妊娠期营养过剩对后代的影响

如果母亲在怀孕期间因摄入过量而导致体重增加，但父母双方在受孕前体重正常会怎样？这种情况经常在人类中观察到。其母亲在妊娠晚期喂养HFD的二十周龄成年小鼠表现为明显的热量摄入、体重、脂肪含量、胰岛素抵抗和血脂异常增加。在后代脂肪组织中观察到家底的脂联素表达和较高的瘦素表达，并且脂联素启动子是高甲基化的。此外，一份报告显示，在整个孕期和母乳喂养期间，母亲喂养HFD的7日龄幼崽显示体重，血糖水平和肝脏TG积累量显著增加，而出生体重没有差异。另外，Wnt1和b-连环蛋白的表达以及H4和H3的乙酰化（分别参与Wnt1启动子和编码区）减少，而后代的肝脏中H3K9甲基化增加。看起来像是母体HFD通过后代肝脏中的组蛋白修饰抑制W

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