维生素K在骨骼代谢和血管钙化中的作用： 作用机制和证据综述外文翻译资料

维生素K在骨骼代谢和血管钙化中的作用：

作用机制和证据综述

Julia Kheacute;de Dourado Villa，Marisa Alves Nogueira Diaz，Virgiacute;nia Ramos Pizziolo amp;Heacute;rcia Stampini Duarte Martino

Departamento de Bioquiacute;mica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viccedil;osa, Brazil.

Departamento de Nutriccedil;atilde;o e Sauacute;de, Universidade Federal de Viccedil;osa, Brazil

摘要：骨质疏松症是一个与骨折和血管钙化的风险增加相关的公共卫生问题。尽管我们对维生素K的研究不足，但它在这些问题上已经展示出独特的优势。维生素K的两种主要形式是叶醌（维生素K₁）和甲萘醌（维生素K₂）。这项调查对维生素K₂在血管和骨骼中的作用做了特别的研究。维生素K₂已显示出通过促进成骨细胞的分化和骨钙素的羧化并提高碱性磷酸酶，胰岛素样生长因子-1，生长分化因子-15和锡钙素2水平来刺激骨骼形成。此外，维生素K₂可减少成骨细胞中促凋亡蛋白Fas和Bax，并通过增加骨保护素和减少核因子kappa-B配体的受体激动剂来降低破骨细胞的分化。在血管中，维生素K₂通过基质Gla蛋白和富含Gla的蛋白的羧化作用来减少羟磷灰石的形成，通过增加生长停滞特异性基因6来抑制血管平滑肌细胞的凋亡，并减少血管平滑肌细胞向成骨细胞的转化分化。在人体研究中，维生素K₂的常用剂量为45毫克/天，它的应用在促进骨骼和血管健康方面，尤其是对于绝经后骨质疏松的妇女来说，是一项有趣的策略。

关键词：甲萘醌； 骨质疏松症； 心血管疾病； 绝经后

介绍

骨质疏松症是在全世界都非常严重的一个公共卫生问题，尤其是对于绝经后妇女。它与骨折和死亡率的风险增加有关。科学证据表明骨质疏松症患者患心血管疾病的风险增加，主要是由于血管钙化（VC）（Tankoacute;等人，2005；Wong等人，2005；Lampropoulos等人，2012）。动脉中的钙沉积可通过降低弹性来损害血管舒缩反应，增加患高血压，主动脉瓣狭窄，心脏肥大，心脏病和下肢缺血的风险(Lampropoulos等人，2012)。

具有或不具有骨质疏松症的绝经后妇女的常见生理变化的最佳疗法尚未建立。除钙和维生素D等补充剂外，抗分解代谢药物，如鼻喷雾剂降钙素，雷洛昔芬，雷奈酸锶，雌激素，阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐等已经被用于临床研究（Riggs 和 Parfitt，2005）。在这方面已经研究了维生素K。维生素K最初被认为是凝血所必需的，特别是维生素K2，在调节骨代谢和软组织钙化方面具有独特的优势。然而，没有针对这种营养素的具体饮食建议。

甲萘醌或维生素K2是激活维生素K依赖性蛋白（VKDP）所必需的，在这些蛋白翻译后羧化过程中充当gamma;-谷氨酰羧化酶的辅助因子，转化gamma;-羧基谷氨酸（Gla）中的谷氨酸（Glu）残基（Gallieni 和 Fusaro，2014）。一些VKDP可能在骨骼和血管代谢中起作用。研究最多的是骨钙素（OC）和基质Gla蛋白（MGP）。羧化后，OC更好地由成骨细胞分泌，并可以沉积在矿化的骨基质中以完成其在骨形成中的生理作用（Razzaque，2011）。另一方面，OC在钙化动脉中观察到的沉积量越高，越可以表明该蛋白在血管疾病中的作用(Steitz等人，2001；Rajamannan等人，2003)。MGP被认为是软组织钙化的抑制剂，因为它能够强烈地结合和抑制钙晶体的生长(Hauschka等，1989；Sprok等，2001)。科学证据表明，维生素K₂对骨骼健康有影响，而与谷氨酰羧化无关。维生素K₂促进成骨细胞数量增加和活性增强（Urayama等人，2000），调节成骨细胞中骨矿化的靶基因（Ichikawa等人，2007）并诱导破骨细胞凋亡（Kameda等人，1996）。

由于维生素K₂在饮食中的含量通常较低（Geleijnse等人，2004；Maas等人，2007），因此口服补充剂被认为是改善维生素K₂状况的最佳选择，尤其是对绝经后妇女这样一组骨质疏松症和血管并发症高发的人群来说。这篇综述的目的就是为了研究维生素K₂对骨骼代谢和VC的影响，并考虑这些过程中涉及的机制。

方法

在Medline/Pubmed，拉丁美洲和加勒比海健康科学文献（LILACS），在线科学电子图书馆（SciELO）和科学指导中搜索2005年到2015年间发表的评估维生素K₂对骨骼和/或心血管健康的影响的原创文章或综述。下列关键字组合用于搜索：“维生素K”，“维生素K₂”，“甲萘醌”，“四烯甲萘醌”，“骨”，“骨质疏松症”和“血管钙化”。在所选文章的参考列表中也进行了手动搜索，以进行有关该主题的相关研究。其中不包括未发表的论文和论文或会议摘要。包括对人或动物进行的干预研究，体外研究，观察性研究和文献综述。对每篇用于撰写这篇综述的文章都经过了严格分析。

结果

用这种搜索方法选择了99篇文章（图1）。纳入不同类型的研究可以合成有关维生素K₂作用机理的广泛信息。这些机制可能解释了摄取维生素K2对骨骼和心血管代谢的影响，尽管有生物学上的合理性，但没有具体的饮食建议。

维生素K

维生素K是用于表示化学上相似的脂溶性化合物的术语，其来源和功能有所不同(Hamidi等人，2013)。维生素K的两种主要形式是叶醌（维生素K₁）和甲萘醌（维生素K₂）。甲萘醌，以两种形式存在，是环状结构，其侧链可能包含一个植酸基，产生维生素K₁，或1至14个重复的类异戊二烯基团，产生不同形式的维生素K₂（Schurgers 和 Vermeer，2000）。

Menaquinone可以缩写为MK-n，其中“n”是侧链中存在的类异戊二烯基团的数量。维生素K₂中最常见和研究最多的膳食补充剂是MK-4和MK-7。在一项针对健康女性的研究中，MK-7与MK-4相比具有更高的生物利用度，对血清中维生素K的增加贡献更大，因此对肝外组织有更高的重要性（Sato等人，2012）。MK-4是独特的甲萘醌，它不是由细菌合成的，而且它主要存在于诸如蛋黄，肉，肝和黄油等的动物产品中（Schurgers 和Vermeer，2000；Sato等人，2012）。长链甲萘醌（MK-7至MK-10）完全由细菌合成，存在于发酵食品中，尤其是在发酵大豆，典型的日本饮食，芝士、豆腐和泡菜中(Schurgers 和 Vermeer，2000；Sato等人，2012)。此外，结肠中的肠道菌也产生较高的甲萘醌（特别是MK-10）（Shearer，1996；Schurgers 和 Vermeer，2000）。关于维生素K1，其主要来源是绿叶蔬菜，例如羽衣甘蓝，菠菜和生菜，以及芸苔属植物，例如抱子甘蓝和西兰花（Schurgers 和 Vermeer，2000）。

在肠道中，膳食维生素K和甘油三酯（TG）的胰腺水解产物被包裹在胶束中并加工成乳糜微粒（CM）。CM主要是在肌肉和脂肪组织剥离TG。产生的CM残留物在亲脂核中保留了维生素K。在肝脏中，CM残脂被重新包装成VLDL从而恢复循环。TG的去除导致IDL的产生，IDL随后被转化为LDL。维生素K在亲脂性核心中。脂蛋白，如CM残留物和LDL，可以通过与受体相互作用而将脂质传递给成骨细胞，因为低密度脂蛋白受体（LDLR）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）可以使颗粒和维生素K内吞。在成骨细胞中，维生素K₁主要通过CM残余物获得，而大部分MK-7主要通过LDL获得（Shearer 和 Newman，2008）。

维生素K在肝脏中回收以维持足够的水平来激活VKDP。在此过程中，维生素K对苯二酚（KH₂）被氧化为维生素K环氧化物（KO），又被维生素K环氧还原酶转化为维生素K醌。饮食中存在的维生素K醌被维生素K醌还原酶转化为KH₂，从而结束了循环。这些反应中涉及的两种酶是二硫醇依赖性的。另一种酶，NADPH依赖性醌还原酶，也能够将维生素K醌转化为KH₂。华法林是透析患者中常用的药物，它抑制二硫醇依赖性还原酶的活性，但不抑制NADPH依赖性还原酶的活性（Gallieni 和 Fusaro，2014）（图2a）

在肝脏中，维生素K充当凝血蛋白II，VII，IX，X和蛋白C，S和Z的羧化和活化的辅助因子（Schurgers 和 Vermeer，2002；Cranenburg等人，2007；Shearer 和 Newman，2008）。维生素K₂由富含甘油三酯的脂蛋白，低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）携带（Schurgers 和 Vermeer，2002；Shearer 和 Newman，2008），包括动脉壁，与K₁相比它们更倾向于积累和使用维生素K₂（Schurgers 和 Vermeer，2000）（图2a）。Schurgers等人(2007)比较了健康志愿者中K₁和MK-7的吸收和功效。两种形式均被很好地吸收，但是MK-7在催化骨骼中OC羧化方面更有效。作者认为，相较于维生素K₁，维生素K₂对骨骼的最大影响可归因于MK-7更长的半寿命，导致更稳定的血清水平和更高的积累（图2b）。

人体研究中MK-4的常用的剂量是45毫克/天，因为它在日本对骨骼和血管健康更有好处，是这个研究领域的先驱（Iwamoto等人，1999；Shiraki等人，2000；Ozuru等人，2002；Ishida and Kawai，2004；Cockayne等人，2006）。该剂量比维生素K的适宜摄入量（AI）（每天90微克/天）高500倍。但是，尚不确定可耐受的最高摄入量（UL），也没有针对维生素K₁和K₂的具体建议（Trumbo等人，2001）。所分析的研究均未报告与补充维生素K有关的风险或对凝血或血栓栓塞事件的担忧。此外，据推测90mu;g/天的AI太低以至于不允许足够的肝外VKPD羧化，因为维生素K的AI完全基于维生素K₁和肝激活凝血因子的摄入量（Schurgers等人，2001）。

在一项关于绝经后妇女骨骼健康的随机，双盲，安慰剂对照研究中，测试了低剂量（1.5mg）维生素K₂（MK-4）的功效。6和12个月后，维生素K₂补充组的未羧化OC（ucOC）和戊糖苷（糖基化终末标志物）的浓度明显低于对照组。此外，在整个研究中，对照组在12个月时的骨矿物质密度（BMD）低于第六个月，并且维生素K₂补充组中BMD没有显著降低（Koitaya等人，2014）。

代谢上，维生素K₁可以被转化为K₂（MK-4）来降低软组织的钙含量，例如肾脏，其中维生素K₂的含量比K₁高，表明K₂在此功能中有特定动作（Shearer 和 Newman，2008；Rajabi等人，2012；Kaesler等人，2014）。此外，据观察，维生素K₂在激活VKDP方面(Shea and Holden， 2012；Gallieni and Fusaro，2014)以及在增加矿化和减少骨吸收方面比K₁更有效（Kameda等人，1996；Hara等人，2002）。在人为干预实验中，维生素K₂的效果被检测，在某些情况下，与安慰剂或传统上用于改善骨骼和/或血管健康的化合物（例如钙和/或维生素D₃补充剂和一些药物）进行比较（表1和2）。

维生素K₂和骨质疏松症

行动机制

OC是骨骼中最丰富的基质蛋白之一，可影响矿物相的生长或成熟(Glowacki 和 Lian， 1987；Gundberg等人，2012)。它在骨骼中的保留依赖于维生素K2促进的gamma;-羧化作用（Hauschka等人，1989；Gundberg等人，2012）。OC是由成熟的成骨细胞，成牙本质细胞和肥大软骨细胞分泌，，它的产量因为服用维生素K₂而增加（Shiraki等人，2000）。存在于羧化OC（cOC）上的Gla残基可能会在矿化过程中与羟基磷灰石晶体相互作用（Owen等人，1990）。除了Gla残基在骨骼矿化中的重要性外，谷氨酸（Glu）在所有成熟的骨骼细胞上都有受体，并且可以影响骨骼的重塑。Glu也起神经肽的作用，并可以根据局部需要作为骨组织细胞在特定部位释放出来，并且可以代表能够局部控制骨细胞活性的调节剂（Chenu等人，1998）。

除了激活OC，维生素K₂也可以促进破骨细胞凋亡并减

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 46 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[274265]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word