丹麦国家出生队列中手机接触与儿童听力损失
Madhuri Sudana, Leeka Kheifetsa, Onyebuchi A. Araha,b, and Jorn Olsena,c
A美国加州洛杉矶，加利福尼亚大学公共卫生学院流行病学系
B荷兰阿姆斯特丹，阿姆斯特丹大学学术医学中心公共卫生部
C丹麦奥尔胡斯，奥尔胡斯大学公共卫生研究所
摘要
背景——如果暴露是有害于健康的，那么儿童如今在生命早期暴露于手机，这可能是最易受攻击的。因此，我们调查了手机使用和儿童听力损失之间的联系。
方法——丹麦国家出生队列登记了在1996年至2002年怀孕的妇女。并对其在妊娠期、孩子6个月、18个月和7岁时的情况进行了详细的面谈。我们采用多变量logistic回归、反概率权重的边际结构模型（MSM）、双稳健评估（DRE）来分析在18个月和7岁时使用手机造成听力损失的关联性，并研究7岁时报告的手机使用情况与7岁时的听力损失的关联。
结果——我们的分析包括52,680名儿童的数据。我们观察到7岁时手机使用和听力损失之间的联系较弱，在传统的逻辑回归、MSM和DRE模型中，OR和95%的置信区间分别为1.21（0.99-1.46），1.23（1.01-1.49），1.22（1.00-1.49）。
结论——我们的研究结果可能会受到各种偏倚的影响，不足以得出手机接触对听力有影响。这是第一次大规模的流行病学研究来调查儿童中这些潜在的重要联系，并且这些发现是被需要的。
前言
近年来，手机的使用迅速增长，到2010年底，手机的订阅量已超过了52亿。[1-4]靠近头部的来自手机射频辐射（RF）的暴露已经引起人们对潜在健康危害的担忧。而今儿童手机接触普遍在较早的年龄段，且将持续贯穿后期生活中。那么他们将会比现在的成年人有更多的接触时间。由于他们还未成型的且大小、形状、含水量各不相同的器官和组织系统[5,6]，和头部的组织分布，这将使他们更易受到射频辐射的潜在影响。在研究中，如果来自手机的射频是对人类健康有害的，那么儿童可能面临最高的风险并且应该给予高度重视。[7]
国际癌症研究机构(IARC)最近将射频辐射归为可能致癌物。[8]实验室研究报告了一系列的非癌症结果，包括葡萄糖的新陈代谢和大脑的电活动，对视觉和躯体感觉诱发电位的潜在影响，以及主观症状的报告，例如疲劳和皮肤感觉与射频辐射的关系。[9,10]流行病学研究已经有了行为、认知[11-13]、头痛[14]与手机之间正相关的结果，和许多还在被调查的相关性结果。虽然还没有建立起手机对人体健康影响的机制，但这些发现为研究手机使用的潜在健康影响（特别是对于孩子）所需要。
由于手机在使用时通常处于靠近头部的位置，尤其是耳朵，那么它们对听觉功能产生的影响是有意义的。虽然遗传学、中耳炎、产前和早期生活的传染病、持续暴露于噪音中这些造成听力损失的因素已经被报道，但最近研究表明在美国大约56%儿童听力损失的原因还未知。[15]到目前为止，实验性和非实验性研究还没有提供可靠的证据，证明手机对听觉功能的影响。[16-24]在这一课题上，唯一的前瞻性研究是成年人，发现与不使用者相比，手机用户在三年随访结束后，平均听觉阈值（听力损伤的证据）显著增加。[24]虽然这项研究可能会产生因追踪而导致的偏倚问题，但结果表明在这一领域需要进行更多的研究。
在目前的研究中，我们调查了儿童使用手机和在7岁时出现听力损失之间的关联性，且这些数据来自于一个大型的出生队列。我们同时也研究了18个月的听力损失是否会影响到7岁时的手机使用。
方法
我们使用了登记在丹麦国家出生队列(DNBC)中91661名在1996年至2002年怀孕妇女的数据。在丹麦，大约50%的孕妇被邀请参加DNBC，且这些孕妇中大约有60%的人接受了邀请。然后对这些妇女和儿童进行追踪观察，且后续的追踪将持续数十年到孩子们的一生中。对于每一次怀孕，从孕妇怀孕12周和30周，以及在孩子6个月和18个月大的时候，DNBC都收集了关于生活方式和环境暴露的详细信息。[25]
当孩子们7岁时，母亲们被邀请完成一份新的调查问卷，其中涉及孩子的暴露、生活方式和健康问题。信件被送到参与者的家里，指引他们去回答这个互联网问卷。母亲们如果在4周之内没有填写，我们将会发送邮件进行提醒。如果她们依然没有回应4周后发送的提醒，那么我们将会送达纸质问卷给她们。同时网络问卷和纸质问卷的格式和问题是一致的。[12]
这项研究得到了丹麦数据保护机构、丹麦地区科学伦理委员会和洛杉矶加利福尼亚大学保护研究课题部门的批准。所有参与DNBC的女性在加入该队列之前都给予了知情同意。
暴露
母亲被问到有关于孩子7岁时的问卷：“你的孩子使用手机吗?(短信不计数)”。答案选项是“从不”、“是的，但少于1小时/周”、“是的，超过1小时/周”。这个问题用于反映出生后接触的主要暴露变量。
结果
我们感兴趣的结果主要是7岁时永久性听力损失（由母亲在孩子7岁时填写的问卷中回答的），“你的孩子有永久性的听力损失吗？”在18个月时的面谈中，母亲们讲述了降低听力这个问题。
协变量
分析时，对于不同生活时间点DNBC孩子的数据，我们加入了若干协变量。关于社会职业地位的信息，以及母亲在怀孕期间是否吸烟、喝酒或发烧的信息，都是在产前访谈中收集的。在6个月和18个月的访谈中，母亲优先报告了孩子的耳朵感染和母乳喂养的情况。7岁问卷调查包括了母亲在怀孕期间使用手机的行为（产前暴露）以及孩子是否在7岁时有耳朵炎症的问题。
使用丹麦大量的人口登记系统，我们把每个母亲和孩子都联系在丹麦医学出生登记册上，从中我们获得了母亲的年龄和孩子的出生信息，包括出生时的胎龄和性别。
统计分析
我们的分析是在有向非循环图（DAG）指导下进行的，如图1所示。我们调查（ⅰ）在18个月的时候出现听力下降（Y1）是否会影响在7岁时的手机使用（X2）和（ⅱ）出生后暴露（X2）与7岁时的永久性听力损失（Y2）之间的关系。我们预期，这两种关系可能会受到产前接触（X1）和产前和产后变量A和B的影响，但不会受到7年中耳朵炎症的影响。
对于这两种关系，我们在分析中使用了三种类型的估计，一定程度上为了解决由于模型设定可能产生的时间混杂和残余混杂。
首先，我们用传统的logistic回归法来调整A、B和X1这三个变量。
其次，我们使用了与反概率权重(IPW)相匹配的边际结构模型(MSM)。[26]对于出生后手机使用而产生的听力下降，我们使用logistic回归来生成稳定的IPW：P(Y1=y1)/P(Y1=y1| X1=x1，A=a，B=b)。那些出现听力下降的赋值Y1=1，随后用P(Y1=1)/P(Y1=y1| X1=x1，A=a，B=b)进行加权。而那些没有造成听力下降的赋值Y1=0，用P(Y1=0)/P(Y1=y1| X1=x1，A=a，B=b)进行加权。然后进行第二阶段logistic回归，分析听力下降Y1与出生后暴露X2的关联性。对于研究出生后手机的暴露和7岁时永久性听力损失的关联性，我们建立稳定的IPW：P(X2=x2)/P(X2=x2| X1=x1，Y1=y1，A=a，B=b)。将有暴露的赋值X2=1，用P(X2=1)/P(X2 =1| X1=x1, Y1=y1, A=a, B=b)进行加权。而那些未暴露的赋值X2=0，用P(X2=0)/P(X2 =0| X1=x1, Y1=y1, A=a, B=b)进行加权。然后进行第二阶段logistic回归，分析7岁时的永久性听力损失Y2与出生后暴露X2的关联性。
第三，我们在所谓的双稳健估计（DRE）中采用了传统logistic回归与MSM结合的方法，目的是防止由于模型设定的问题，使传统logistic回归及MSM模型的结果不准确。[27,28]
优势比（OR值）分别用点估计和95%的置信区间（95%CI）表示。对于MSM和DRE模型，95%的置信区间用标准误差表示。为了估计在手机使用时可能出现时间趋势的影响，将所有孩子在7岁时出现的听力损失结果按孩子的出生年份进行分层。所有的统计分析采用SAS 9.2版本（美国北卡罗来纳州SAS学会有限公司）。
敏感性分析
在DNBC中，还有许多因素没有被测量到（例如耳机的使用或其他声音传送设备），这些都有可能会混淆手机使用和听力损失之间的关系，因此我们做了敏感性分析，来估计由于不可测量的、不可控制的因素而产生的可能高估或低估其真实效果的偏倚。这些分析将用文字描述的方法进行阐述。[29]我们通过改变在手机接触和未接触的孩子中未测量因素的患病率，以及未测量混杂因素和听力损失之间联系的要点来反应各种似乎可信的情况。
我们还对权益协会的7岁时听力损失误分类的影响进行敏感性分析，再次使用了最近发表的方法。[29]由于许多轻微听力丧失的病例没有被发现及被确诊，因此由手机使用对听力损失这一事件的鉴别和结果的误分类将会影响我们的结果。优势比（OR）及95%置信区间（CI）计算出了出生后手机使用频率，以及表明在7岁时出现的仅解释随机误差的听力损失。为了解释误分类，我们开发了八种不同的方案，其中包括听力损失敏感性和特异性的分布。我们从这些分布中随机抽取敏感度和特异性的值，并使用这个值来纠正暴露和未暴露中偏头痛病例和非病例的数量。这些纠正后的值被用来计算校正的OR值，并用来解释系统误差（这里指的是误分类）和随机误差。我们进行了1000次模拟，然后获得每个误分类的OR值和95%的模拟区间。
结果
在参与7岁问卷的91256位母亲中，有59,975位完成并提交了问卷（66%的参与率）。这项研究是基于来自于7岁DNBC问卷的52,680个独生孩子的数据。结果表明，7岁时的永久性听力损失为1.6%(n=836)（表1）。其中有1,405名（2.7%）的儿童在18个月时被诊断为听力下降，但根据母亲的讲述，只有6%(n=82)的孩子在7岁时也有永久性的听力损失（图中未显示）。
大约36%（n=18935）的儿童在7岁时使用手机（表2），但少于1%的儿童每周使用手机超过1小时（图中未显示）。39%的母亲在怀孕期间使用手机，而产前使用手机的母亲更有可能让孩子在7岁时使用手机。在7岁时，男孩使用手机可能少于女生，而且母乳喂养与出生后使用手机可能关系也不大。根据母亲的报告，大约有三分之一的孩子在18个月大的时候有耳部感染，且其中61%的人在7岁时出现了内耳炎症。
我们没有观察到18个月后的听力下降和出生后的手机接触之间的联系。换句话说，就是我们所使用的分析方法，如传统的logistic回归、IPM的MSM模型和DRE，这些方法所得到的OR均没有显示它们的相关性（表3）。
总的来说，我们观察到出生后手机接触和7年中出现听力损失之间的联系很弱。Logistic回归、MSM、DRE模型的OR值和95%的置信区间分别是1.21(0.99–1.46), 1.23(1.01-1.49) 和1.22(1.00–1.49)（表4）。尽管这些结果并不精确，但根据孩子的出生年份进行分层，并没有显示出任何明显的时间趋势效应。
未测量的混杂因素的敏感性分析表明，在出生后手机接触和7岁时听力损失之间的微弱联系不太可能仅仅是由于混杂因素（表5）。只有在校正一个影响力很大的混杂因子后（如听力损失和手机接触的风险增加2-3倍），我们看到手机接触和听力损失之间相关性完全衰减。校正一般的混杂因子，对结果的改变影响并不大。
表6总结了7岁时听力损失误分类的敏感性分析结果。在考虑了所有的系统误差和随机错误后，出生后手机接触与听力损失之间关联性的OR值增加到大约1.8。这表明，如果听力损失的错误分类影响了我们的结果，那么它很有可能会将对貌似可信或假设和模型产生错误的估计。
结论
在这项研究中，我们得到手机使用和7岁时儿童听力损失之间的联系很弱。这是第一次对儿童的大规模研究，以检验这种关联，并且它具有一个大样本量的优势，且允许对一些潜在的混杂因素进行校正。然而，我们应该对研究结果进行谨慎解释，这
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