Pd(TFA)2 催化的喹喔啉酮与芳烃的直接芳基化反应外文翻译资料

Pd(TFA)₂ 催化的喹喔啉酮与芳烃的直接芳基化反应

原文作者 Sanjay Paul, Hari Datta Khanal, Chayan Dhar Clinton,

Sung Hong Kim and Yong Rok Lee *

单位 韩国岭南大学化学工程学院

摘要： 通过Pd(TFA)₂催化的交叉脱氢偶联（CDC）反应实现喹喔啉-2-酮的直接C3 芳基化反应。在该 CDC 反应中，含有多种官能团包括高度敏感的烯丙基和苄基取代的喹喔啉-2（1H）-酮类化合物，很容易与含有给电子和吸电子基团的芳烃发生反应。比甲苯更强的给电子基团和密集取代的芳烃作为耦合试剂可以产生高度区域选择性的产物，并且产量很高。这篇文章报道了一种在温和条件下获得各种 3-芳基苯并[g]喹喔啉酮和2-芳基-4-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(4H)-酮的有效方法。

引言

过渡金属催化的交叉脱氢偶联(CDC) 反应是一种有前途的合成工具，可用于获取有价值的有机分子^[1]。 C-H键的直接官能团化已被证明是形成一系列 C-C 键的重要交叉耦合策略^[2]。 由于其原子和步骤的经济性，在工业界和学术界，CDC反应比传统的交叉偶联和直接交叉偶联更加广泛地被用于 C-C 键的形成^[3]。 特别是之前已经描述了的Pd 催化的 2-取代的 1,2,3-三唑 N-氧化物^[3f], beta;-咔啉-N-氧化物^[3g], 和吡啶 N-氧化物^[3h]的烯化和芳基化。在药学上重要的分子和天然产物中存在大量的不饱和键使得sp² C-H 键活化相比于sp³ C–H 键活化对有机化学家和药物化学家更有吸引力^[4]。 尽管已经有许多 CDC 反应的报道，但在药物和有机合成中，发展杂环和芳烃之间新型的CDC反应是非常有意义的。

喹喔啉酮类化合物存在于许多具有生物学和药学意义的分子中^[5] ：例如，阿喹司特和 巴马司特已被用作抗哮喘药，用于慢性阻塞性支气管肺炎的治疗^[6]，而卡罗维林是一种用于治疗耳鸣的解痉药 ^[7]。 特别是 3-取代的喹喔啉酮衍生物具有广泛的高效生物学特性，例如抗菌^[8],抗炎^[9],抗肿瘤^[10],抗癌^[11],抗增殖^[12]、醛糖还原酶抑制^[13]、STK33 抑制^[14]、 和 VEGFR-2 激酶抑制活性^[15]。 由于3-取代喹喔啉衍生物具有广泛的生物重要性和实用性，激励着有机化学和药物化学家开发新的和有效的合成方法。

基于上述化合物结构的重要性，一系列基于分子内和分子间环化合成3-取代喹喔啉-2-酮的反应已经被报道 ^[16]。其中，合成3-芳基喹喔啉-2-酮的典型方法包括可见光诱导的2-（N-芳基胺基甲酰）-2-氯代亚胺乙酸酯的自由基环化^[16a], 固定化噁唑酮与苯-1,2-二胺的裂解^[16b] ，Ugi4CC/aza-Wittig 序列^[16c]， 和通过环化实现苯-1,2-二胺的酰化^[16d]。更温和的方法对于 合成3-芳基喹喔啉-2-酮包括 Pd(II)催化氧化的喹喔啉-2-酮的 3-芳基化（方法 a，方案 1）^[17] 或3-卤代喹喔啉酮与芳基硼酸（方法 b，方案 1)^[18] 。 作为正在进行的开发高效的3-芳基喹喔啉-2-酮的合成方法研究的一部分，作者先前报道了碘代苯促进的喹喔啉-2-酮与芳基肼的直接氧化3-芳基化的反应（方法 c，方案 1）^[19]。

Scheme 1 已有报道喹喔啉-2-酮或3-氯喹喔啉-2-酮与芳基硼酸或芳基肼的3-芳基化反应

尽管有这些优点，但更想要更多对环境无害的新方法来改善反应条件并避免使用预先功能化的起始材料。在这种情况下，使用直接CDC反应对构建3-芳基喹喔啉-2-酮很有意义。最近，在无过渡金属条件下，喹喔啉-2-酮的直接膦酸化已被证实，（方程式（1），方案 2）。^[20] 另一方面，还没有关于喹喔啉-2-酮和芳烃的直接CDC反应的报道，作者之前描述了过渡金属催化的四氢呋喃(THF)与苯酚 ^[21a] 和 1,4-萘醌 ^[21b] 的直接脱氢交叉偶联反应形成C-C 键。结合以往对 CDC 反应的研究，本文报道了一种新型的Pd(TFA)₂ 催化的喹喔啉-2-酮与芳烃的直接脱氢交叉偶联，用于构建多种 3-芳基喹喔啉-2-酮的方法(方程式(2), 方案 2)。

Scheme 2 C-P或C-C键形成的直接脱氢交叉偶联策略

结果与讨论

在几种催化剂和氧化剂的作用下，研究了1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮 (1a) 与苯（2a）作为反应物和溶剂的模板反应（表 1）。最初的尝试是以 Ag₂O (1.5 equiv.)作为氧化剂 以 10 mol% 的AuCl₃ 或 Ni(COD)₂ 作为催化剂在 110 °C 下反应了30 h，没有提供所需的产物（条目 1 和 2，表 1）。用Ag₂O 和 PdCl₂ (10 mol%)分别作为氧化剂和催化剂，得到的3a 的产率为 20%（条目 3）。

受到这一结果的鼓舞，我们筛选了其他钯催化剂。当使用 10 mol% Pd(OAc)₂ 作为催化剂的时候，3a 的产率增加到 68%（条目 4）。使用 Ag₂O (1.5 equiv.) 和 Pd(TFA)₂ (10 mol%) 作为氧化剂和催化剂，在 110 °C 下反应 20 小时（条目5）可获得最佳产率(75%)。将 Pd(TFA)₂ 降低到5 mol% 或增加到 15 mol%产率都没有提高（条目 6 和 7）。当使用其他的氧化剂，例如 AgNO₃、Ag₂CO₃、Cu(OAc)₂ 和 PhI(OAc)₂, 生成3a的产率分别是 15%、70%、60% 和 16% （条目8-11)。 3a 的结构是通过光谱数据分析和与报道的光谱比较确定的^[11]。

Table 1 双碳氢键活化反应的优化

在优化的反应条件下，接下来研究了各种喹喔啉酮 1a-1d 与不同的芳烃2a-2l的反应，以获得各种 3-芳基喹喔啉酮衍生物（表 2）。 1a 与甲苯 (2b) 在 110 °C 下反应 20 小时得到3b (78%) ，作为不可分离的对位和邻位产物的混合物(5 : 1)。该比率是由3b 的 ¹H NMR 光谱确定的。 1a与苯环上带有给电子的基团的异丙苯(2c) 或苯甲醚 (2d)反应只产生了对位偶联产物 3c(75%) 和 3d (80%)，没有产生出邻位产物。当与对二甲苯 (2f) 和 1,3-二甲氧基苯 (2g)反应得到所需产物 3e 和 3f产率分别为 67% 和 83%。当1a与苯环上带有吸电子基团的氯苯 (2h)、氟苯 (2i)、三氟甲苯 (2j) 或 1,2-二氯苯 (2k)反应，以 50-58% 的产率得到产物 3g-3j，而带有强吸电子基团的硝基苯（2l）则没有产生所需的交叉偶联产物3k。在已反应的芳基化剂和氧化剂中，发现苄基和烯丙基位置相当容易发生芳基化反应和氧化反应。在这种情况下，我们使用带有 1-苄基，1-(4-氯苄基）和 1-香叶基的不同N-取代喹喔啉酮1b-1d进一步探讨该反应的普适性。 喹喔啉酮骨架上N-苄基和N-烯丙基的存在并不阻碍所需产品的形成。例如，1-苄基喹喔啉-2-酮 (1b) 与 2d 或 2k 的反应得到的所需产物 3l 和 3m的产率分别为 70% 和 48%。另一方面，1-(4-氯苄基)喹喔啉-2-酮 (1c) 与间二甲苯 (2e) 反应得到 3n的产率为60% 。类似地，1-香叶基喹喔啉-2-酮(1d) 与 2a反应得到产物 3o，产率为 62%。这些结果表明，合成产物的区域选择性主要通过引入比甲苯更强的给电子基团2c-2g作为偶联试剂来提高。此外，从富电子芳烃中分离出的产物的产率高于（在 60-83% 的范围内）缺电子芳烃中分离出来的产物的产率（0-58％）。

Table 2 Pd(TFA)₂催化N-取代喹喔啉酮类药物1a-1d与各种芳烃2a-2l的CDC反应

考虑到该规律关于使用N-取代的喹喔啉-2-酮的通用性，接下来使用各种在苯环上带有取代基的喹喔啉-2-酮来制备一系列 3-芳基喹喔啉酮衍生

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 5 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[597587]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word