铜催化的不对称光氧化还原反应：可见光驱动的亚胺对映选择性烷基化反应外文翻译资料

铜催化的不对称光氧化还原反应：可见光驱动的亚胺对映选择性烷基化反应

摘要：不对称光氧化还原催化为开发新的手性分子合成途径提供了令人兴奋的机会。然而，利用第一行过渡金属配合物作为手性光氧化还原催化剂仍然是一个艰巨的挑战，尽管这些配合物经济、环境友好，并往往表现出特殊的反应性。我们在这篇文章中报道了一类基于铜(II)双恶唑啉配合物(Cu^II - BOX)的不对称/光氧化还原双功能催化剂的发展，用于光诱导亚胺的对映选择性烷基化。反应在非常温和的条件下进行，不需要任何其他光敏剂。这种简单的催化体系和易于调节的手性配体使具有四取代碳对映体的手性胺产品的形成具有高水平的对映选择性(36个例子，高达98% ee)。总之，Cu^II - BOX催化剂会引发自由基的产生，并控制随后的立体选择性转化。该策略利用由第一排过渡金属和柔性手性配体组成的手性配合物作为不对称光氧化还原催化剂，为发展绿色不对称合成方法提供了一个有效的平台。

介绍

可见光光氧化还原催化已发展成为有机合成中构建碳-碳或碳-杂原子键的有力工具。通过高能中间体，例如自由基和放射性根，可以获得在热条件下不可用的独特反应。钌(II)、铱(III)配合物或有机染料作为光氧化还原催化剂在这一领域取得了重大进展

相比之下，使用第一行过渡金属配合物如铜类的报道则少得多。铜配合物作为光氧化还原催化剂除了具有较短的激发态寿命和较弱的可见光吸收外，其固有的缺点是Cu^II→Cu^I的还原电位较低，可能会阻碍了光催化循环的闭合。最近，一种涉及光加速均裂(Cu^II - X→Cu^II - Y→Cu^I Ybull;)的策略被开发出来解决这一问题，并为铜基光催化开辟了新的途径。

另一方面，可见光促进的不对称催化反应正成为一种有吸引力的手性有机分子合成策略。然而，在光氧化还原反应中获得高水平的对映选择性仍然是一个显著的挑战。在已经报道的有限的成功中，解决方案通常依赖于双催化，包括钌或铱基光催化剂和手性助催化剂，通常包含一种或多种贵金属。近年来，以手性铱或铑配合物为不对称催化剂和光催化剂的双功能催化技术也得到了Meggers等人的研究。虽然使用第一行过渡金属的单一手性配合物作为不对称光催化剂具有经济吸引力和环境友好性，但这方面的研究还很少。Fu等人的一项令人印象深刻的开创性工作揭示了含手性膦配体的铜(I)催化剂的光促进对映选择性碳氮交叉偶联。甚至在最近，我们实验室开发了一种镍(II)- DBFOX催化alpha;、beta;不饱和羰基化合物和alpha;-硅胺的对映选择性光氧化还原反应。这些研究表明，第一行过渡金属手性配合物在光化学反应中表现出特殊的特征和反应活性，而不仅仅是钌或铱基光催化剂的廉价替代品。因此，开发基于第一行过渡金属的新型手性光催化剂或许具有很大的价值和需求。

在这里，我们揭示了一类铜(II)双恶唑啉配合物(Cu^II - BOX)的发展，作为光诱导亚胺对映选择性烷基化的不对称/光氧化还原双功能催化剂(方案1)。不需要任何其他光敏剂和在非常温和的条件下，铜催化的光化学反应提供了一系列含有四取代碳对映体的手性胺产品具有良好的对映选择性。

结果与讨论

最初的实验。在我们对催化剂选择的初步研究中，我们发现一些手性铜(II)双恶唑啉配合物(Cu^II - BOX)在可见光区表现出明显的吸收。特别是，在400 ~ 550 nm范围内的吸收，属于金属配体电荷转移(MLCT)，是可见光光催化剂所需的关键特征之一。结合它们易于调节的手性环境、氧化还原活性金属中心以及它们的还原态-铜(I)物种的光活性，我们假设这些手性铜(II)配合物可能是基于第一行过渡金属发展不对称光氧化还原催化的潜在候选物。

因此，我们建立了一种以铜(II)双恶唑啉络合物为催化剂，三氟硼酸苄酯2a为自由基前驱体，alpha;-羰基亚胺1a为偶联剂的催化体系模型。亚胺基的碳氮双键附近的alpha;羰基被认为可以作为不对称诱导的导向基团。这种光化学反应将导致在温和和方便的条件下开发出一种廉价的亚胺基对映选择性烷基化方法。

在初始实验中，将底物1a、2a、预混铜盐Cu(BF₄)₂·H₂O (10 mol %)和配体L1 (11 mol %)在氯仿中的混合物在25℃氩气中搅拌，在24W蓝色led灯照射下。所需的产品(3a)在定量生产产量和74% ee(表1,条目1)。在缺乏蓝色led灯,在黑暗中搅拌室温(条目2)或80℃（条目3),将配体(条目4),或铜盐(条目5),反应未能进行。另一种光敏剂如[Ru(bpy)₃](PF₆)₂的加入显著加速了反应(2小时，100%转化，第6和第7项)，表明存在光诱导途径。水在体系中的耐受性很好(条目8)，而质子添加剂如甲醇导致较低的反应速率和轻微降低对映选择性(条目9)。

在这个反应中也测试了其他金属盐，发现亚铜盐Cu(MeCN) ₄BF₄也有类似的结果(条目11)，而Ni(OTf)₂和Fe(OTf)₃没有生成产物(条目12和13)。配体筛选实验表明，不同取代基R¹、R²和R³的手性盒子配体显著影响了化合物的转化率和对映选择性(条目14-19)。例如，L2 (R¹= iPr)只提供了微量的产品，而L3 (R¹= Bn)导致37%的转化率和50%的ee(条目14和15)。具有两个侧链的配体L4 - 6 (R², R³)略微提高了对映选择性(条目16-18)。Tang等人对手性盒子配体的这种侧链效应进行了深入研究。根据这些结果，设计了一个空间要求更高的修饰金刚烷基的配体(L7)并应用于反应中。这给出了最好的结果，在6 h内进行定量转换，ee为85%(条目19)。其他恶唑啉类配体L8 - 10导致较低的反应速率和较低的对映选择性(条目20-22)。手性二膦配体(L11)未能交付任何产品(条目23)。在所有情况下，催化结果强烈依赖于光源。在30W红色led灯照射下的反应没有进行(条目24)，而在15W紫外光照射下的相同过程提供了较低的转换(条目25)。最终，通过将1a浓度提高到0.030 M，并将温度降低到minus;20℃(条目26-29)，对映选择性进一步提高到89% ee。

底物范围。在掌握了最佳催化剂和反应条件后，对反应范围进行了评估。研究了一系列具有不同电子和空间性能的取代基三氟硼酸烷基酯(方案2)。苯环上具有吸电子取代基的三氟硼酸苄基衍生物3a - i具有较好的对映选择性(ee为87-94%)，而具有吸电子取代基的衍生物3k,l具有较低的ee值。卤素取代基和酯取代基具有良好的耐受性，为手性磺内酰胺产物的进一步功能化提供了机会。在标准条件下，萘-2-甲基三氟硼酸盐(产物3m)和噻吩-3-甲基三氟硼酸盐(产物3n)也可以兼容。此外，一种仲三氟硼酸苄酯将产品3o提供为具有中等ee值(59%和59% ee)的1:1非对映体混合物。这两种非对映体可以用硅胶色谱法分离。还提供了一种产量好但是低对映选择性为24%的叔烷基三氟硼酸盐产物(3p)。

N-磺酰亚胺含有明显alpha;-羰基的亚氨基基团(产物3qminus;s)或带有供电子取代基(产物3t, 3u)，苯磺酰环内的吸电子取代基(产物3vminus;x)，或融合萘磺酰亚胺(产物3y, 3z)，都是测试(方案3)。结果表明，四取代碳对映体的手性磺胺类化合物产率为92-98%，ee为82-94%。六元N-磺酰亚胺的反应也进行得很顺利，产物3za以95%的产率和80%的ee。然而，甲基取代亚胺基团旁边的alpha;-羰基导致零产物形成(产物3zb)。

在此体系中检测了其他alpha;-羰基亚胺，试图评价该方法的通用性。我们最感兴趣的是，非环亚胺，如板蓝素衍生的酮胺，在标准条件下工作良好，配体L9被确定为最佳配体(方案4)。这些反应通常需要延长照射时间(32-47小时)，并产生手性3-氨基-3-烷基氧吲哚(5a-h)，一种结构通常在自然产品中发现，具有较高的对映体过量(96-98% ee)。

探测根路径。进行了几次对照实验，试图确认自由基途径(方案5)。首先，在1a 2d→3d的铜催化反应中引入空气，完全抑制了向3d的转化，从而产生52%收率的乙醛副产物(6a)(方案5a)。过量的自由基猝灭剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1氧 (TEMPO)的加入导致自由基偶联产物6b的收率为62%(方案5b)。与自由基受体乙基2-(苯基磺酰)甲基丙烯酸酯的干扰导致3d(31%)、6c(44%)和自偶联产物6d(5%)(方案5c)的混合物形成。这些结果强烈地表明，烷基自由基参与了催化过程。采用电子顺磁共振波谱(EPR)与5,5 -二甲基-1-吡咯啉N -氧化物(DMPO)对反应1a 2d→3d进行监测，相应的HRMS分析结果进一步强化了猜想(图式5d)。

紫外线-可见光谱。记录紫外-可见光谱，以评估反应组分的光吸收(图1)。单个底物1a、2a、手性配体L7和铜盐Cu(BF₄)₂·H₂O和Cu(MeCN) ₄BF₄在可见光区没有明显的吸收。而Cu^IIminus;L7、Cu^IIminus;L7minus;1a、Cu^Iminus;L7和Cu^Iminus;L7minus;1a等络合物在400-550 nm范围内的吸附能力显著增强。Cu^IIminus;L7和Cu^IIminus;L7minus;1a在600-800 nm处的紫外/可见吸收光谱中的宽信号归因于铜(II)的d - d跃迁。这些结果表明，铜与BOX配体的结合导致形成在可见光下具有潜在活性的物种。

循环伏安法分析。用循环伏安法测定底物1a、2a、手性配体L7和铜配合物Cu^Iminus;L7在氩气下的氧化还原能力。如图2所示，N-磺酰亚胺(1a)在E_1/2=minus;0.49 V (E_red(1a/1a^bull;minus;))处表现出可逆的还原/氧化峰，而三氟硼酸烷基(2a)在 1.34 V (E_ox(2a^bull; /2a))处表现出不可逆的氧化峰。手性配体(L7)没有提供任何明显的还原/氧化信号，说明配体本身在催化循环中是氧化惰性的。此外，铜配合物Cu^Iminus;L7 (E_red(Cu^IIminus;L7/Cu^Iminus;L7))在E_1/2= 0.81 V时出现可逆的还原/氧化信号，表明铜(II)配合物对2a的直接氧化是不利的。因此，假设三氟硼酸烷基一定有其他途径实现单电子氧化，从而生成相应的烷基自由基。

Cu^II对烷基三氟硼酸盐单电子氧化反应的研究。受Rehbein、Reiser等人最近的一篇报道的启发，我们假设配体交换/光加速的均裂可能参与了铜(II)的氧化过程。因此，手性铜催化剂Cu^IIminus;L与三氟硼酸烷基进行快速配体交换，可能通过氢氧化物络合物生成烷基铜(II)中间体。在可见光照射下，烷基铜(II)中间体被激发。配体-金属电荷转移(LMCT)和均裂导致了Cu^I类和烷基自由基的形成(方案6)。

为了证实这一推测，我们仔细分析了催化系统。首先，将Cu(BF₄)₂·H₂O与BOX配体按1:1的比例在氯仿中混合，得到氢氧化铜二聚物的晶体形态。这表明配体交换过程可能通过类似的氢氧化物(图3)。另外，在氯仿中，对Cu(BF₄)₂·H₂O、配体L7和烷基三氟硼酸盐2d的混合物进行了HRMS分析，发现了假定的烷基铜(II)中间体。

三氟硼酸烷基酯2d与催化剂Cu^II - L7在氯仿中在蓝色led灯照射下的模型反应得到了6d的自偶联产物，产率为24%。在没有配体和光的情况下，反应无法进行，说明三氟硼酸烷基氧化成相应的烷基自由基必须通过光诱导途径。此外，紫外-可见吸收分析显示，在蓝光led灯照射0.5小时后，600-800 nm处Cu^II的d - d转变产生的宽信号显著减少，这表明光化学反应中铜(II)物种的消耗(方案7)。

机械的提议。通过对光引发自由基生成的关键步骤的更好理解，我们提出了一个铜(II)催化的不对称光化学反应的合理机制(方案8)。催化剂Cu^IIminus;L通过配体交换/光加速均解过程将三氟硼酸底物2氧化成自由基A。另一方面，亚胺底物1或4与Cu^IIminus;L发生快速的配体交换，生成中间配合物B。亲核烷基自由基A以对映选择性的方式加成到配合物B的C=N双键上，并转化为自由基C。这种铜(II)稳定的N自由基已被Liu的团队报道过。通过CuIminus;L还原C得到单阳离子络合物D，然后进行质子化和配体交换，释放手性产物3或5，并再生中间体络合物B。有效的不对称诱导可以解释为来自铜配位亚胺的空间阻碍较小一侧的自由基攻击(图4)。所提出的过渡态与产物3aminus;za中观察到的R构型一致。总的来说，铜催化剂是一种双功能催化剂，既参与光氧化还原过程，也参与不对称催化。

也可以考虑激发自由基的其他途径。例如，五配位铜(II)双恶唑啉配合物也是众所周知的。有可能出现L - Cu^II(亚胺)- R型，该配合物经过光加速均裂，产生R自由基，然后攻击配位亚胺。在自由基转化过程中，自由基链的传播途径可以被量

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