在空气中室温无溶剂条件下铜催化芳香醇高效有氧氧化合成苯并咪唑、苯并恶唑和

苯并噻唑

原文作者：Jiatao Yu, Jian Xu，Ming Lu

单位：南京理工大学

摘要：用CuCl、2,2rsquo;-联吡啶和TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物）实现了芳香醇分别与邻苯二胺、邻氨基苯酚和邻氨基硫酚在无溶剂条件下氧化合成苯并咪唑、苯并恶唑和苯并噻唑的反应。通过在室温条件下在开放的空气中进行脱氢反应，很好地得到了多种衍生物，产率极高。提出了反应机理，为取代苯并咪唑、苯并恶唑和苯并噻唑的合成提供了温和有效的途径。

关键词：苯并咪唑；苯并恶唑；苯并噻唑；铜；有氧氧化

引言

苯并咪唑及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有重要的药理和生物活性，近年来受到广泛关注。取代苯并咪唑衍生物已被广泛应用于各种医疗领域，包括抗惊厥、抗溃疡、抗高血压和抗组胺药物中。此外，苯并咪唑类化合物是有机反应中非常重要的中间体。苯并咪唑类化合物的优良特性引起了对其合成的广泛研究。通常，苯并咪唑的合成有两种方法。一种是邻苯二胺与羧酸或其衍生物（腈、咪唑、原酸酯）的缩合，但这种方法需要强酸和高温等苛刻的脱水条件。另一种方法是苯胺类Schiff碱的脱氢环氧化，其中苯并咪唑通常由邻苯二胺和醛缩合生成，同时各种氧化试剂如Pb(OAc)₄、Na₂S₂O₅、(NH₄)₂S₂O₈、DDQ、MnO₂、过硫酸氢钾和H₂O₂已被报道。然而，这种方法有缺点，例如对活性氧化剂的化学计量的要求，低产率，苛刻的反应条件和对环境有害有毒的副产物。尽管邻苯二胺与醛或羧酸的缩合是最广泛使用的合成方法，但邻苯二胺与醇的氧化缩合是具有吸引力的，因为醛和羧酸通常是由相对便宜和更加稳定的醇的氧化得到的。

均相Cu^I/TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物）催化剂体系在学术界和工业界都有广泛的应用，尤其是在有氧氧化方面。近来，一种Cu^I/TEMPO/Bpy（2,2′-联吡啶）有氧催化氧化体系对芳香醇的有氧氧化制醛特别有效，但该催化体系在合成五元杂环（如苯并咪唑、苯并恶唑和苯并噻唑）方面尚未成功。本文报道了一种在Cu^I/TEMPO/Bpy催化下，由芳香醇和邻苯二胺、邻氨基苯酚和邻氨基硫酚直接合成苯并咪唑、苯并恶唑和苯并噻唑的简单而有效的方法。该方法能容许多种底物，并能以较高的产率得到相应的产物。

结果与讨论

最初，选择邻苯二胺和苯甲醇作为模型底物来优化反应条件（表1）。当邻苯二胺和苯甲醇在室温下用Bpy (5 mol%) /CuCl (5 mol%) /TEMPO (10 mol%) 处理12 h时，以95%产率分离出所需的2-苯基苯并咪唑（条目1）。在缺少其中一种的情况下，产率显著降低（条目1-3）；因此CuCl、TEMPO和Bpy对反应至关重要。溶剂筛选结果表明，在无溶剂条件下反应产率比使用商业溶剂更高（条目4-7）。对各种铜催化剂进行了研究，其中CuCl是最佳催化剂，产品收率为95%（条目1和条目8-13）。我们也测试了反应时间的影响，反应时间为12h时获得最高产率（条目1和14-16）。最后，我们还测试了气氛对反应的影响，发现O₂对反应有重要影响。此外，在反应中使用氧气时的产率与使用空气时的产率相等。出于经济考虑，我们选择空气作为氧化剂（条目16-18）。

表 1 反应条件筛选^a

在优化的条件下，我们将注意力转向了反应的适用范围，结果如表2所示。首先，在优化的反应条件下，将一系列芳香醇与邻苯二胺反应。在大多数情况下，邻苯二胺与各种苯甲醇反应顺利，以良好至优良的产率得到相应的产品。似乎在芳香环的对位取代缺电子基的苯甲醇比那些芳香环带有富电子基的苯甲醇的产率更高（条目2-9）。原因可能是强吸电子基团（NO₂）由于羰基碳的亲电性增加而提高了反应速率（条目6-8）。取代苯甲醇的空间位阻也影响反应。例如，空间位阻更大的邻氯苄醇与邻苯二胺的反应所生成的目标产物的产率比对氯苄醇的反应产率更低（条目3和条目4）。反应中使用了异芳醇，如邻糠醇和甲醇，产率令人满意（条目10和11）。此外，4-硝基-o-苯二胺也用于反应中，令我们高兴的是，反应具有良好的产率（条目12）。

成功地实现了苯并咪唑的有氧氧化合成，将Cu^I/TEMPO/Bpy体系拓展为分别催化2-氨基苯酚和2-氨基硫酚与苯甲醇合成苯并恶唑和苯并噻唑。如表3所示，2-氨基苯酚和2-氨基硫酚也以较高的产率转化为相应的苯并恶唑和苯并噻唑。

表 2 芳香醇与邻苯二胺合成2-取代苯并咪唑^a

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