藜芦属和贝母属植物中的异甾体类生物碱的抗癌活性

Yuanhong Shang, Qingdan Dua , Simei Liua, Maksorvor Staadlerc ,

Shu Wanga and Dongdong Wanga,c,d,*

中华人民共和国成都路人民南路3号段17号，四川大学华西药学院生药学专业，邮编610041；医学院，生物与化学工程学院，中华人民共和国四川攀枝花大学干热河谷特色生物资源开发重点实验室，邮编617000；维也纳大学生命科学学院生药学学系，维也纳A1090；奥地利；RWTH亚琛大学医学院，德国亚琛52062。

摘要：异甾体生物碱是一类具有广泛应用前景的生物活性化合物，存在于藜芦和贝母属植物中。异甾体生物碱的药理活性包括抗高血压、镇咳、抗炎、抗血栓等。最近有研究表明，该类生物碱具有显著的抗肿瘤活性。据我们所知，目前没有关于其抗肿瘤活性及抗肿瘤机制的综述。为了填补这一空白，在本篇综述中，我们总结了来自藜芦和贝母属植物中的异甾体生物碱及其对不同肿瘤的抑制作用与机制。总之，这种类型生物碱具有广泛的抗肿瘤活性，抗肿瘤活性的主要机制多样包括Hedgehog信号通路，caspase-3依赖于细胞凋亡、细胞周期和自噬。

关键词:异甾体生物碱； 抗肿瘤活性； 藜芦； 贝母； 机制； 中药

1. 介绍

异甾体生物碱大多来源于藜芦和贝母属（百合科）植物。来自藜芦属的异甾体生物碱主要以酯的形式存在，而贝母属植物多为游离生物碱。异甾体生物碱与甾体生物碱的主要区别是C环（环戊烷）和D环（环己烷的位置交换。异甾体生物碱被称为c – nor-D -homo甾体生物碱。根据D环和F环的连接方式，异甾体生物碱可分为五种不同类型，第一种：cevanines，第二种：叶黄素类，第三种：veratramines，第四种：ussurienines，第五种：pingbeinones。其中cevanines既存在于藜芦中，又存在于贝母中，代表化合物包括imperialin（6），verticinone/ peiminine（7），verticine/peimine（8），germitrine，c evadine，veratridine，ebeiedin和pingpeihaneA （图1）。在藜芦属和贝母植物中的具有代表性的jervanes生物碱是Peimisine（9）和cycl-

opamine （10）；具有代表性的veratramines类生物碱是puqienine ；A和veratrmine；具有代表性Ussurienines生物碱的是ussuriedine，ussuriedinone，ussurienine，ussurienone来自于F. ussuriensis.的鳞茎；具有代表性的pingbeinone生物碱为pingbeinone^[1,2]。

癌症是世界上最主要的死亡原因^[3]。随着恶性肿瘤发病率的增加，寻找来自中药具有较高活性、较低毒性的抗肿瘤药物是非常热门的研究领域。有趣的是，最近的一些研究表明，来自藜芦和贝母属的异甾体生物碱具有明显的抗肿瘤活性。因此，本文我们总结了来自藜芦和贝母属植物中的异甾体生物碱对不同肿瘤的抗肿瘤作用及其抗肿瘤作用机制。

来自藜芦属中异甾体生物碱的抗肿瘤活性

2.1 提取物和总生物碱

藜芦属植物作为中药其应用有数千年的历史。一些研究表明兴安藜芦的根状茎氯仿提取物对人体肿瘤细胞系A549、PANC1、NCI-H249具有显著的抗肿瘤作用^[4]。其总生物碱也显示对所有这些肿瘤细胞系有着显著的细胞毒性活性。

图（1） 异甾体生物碱的结构

另一项研究表明，从兴安藜芦根状茎中提取的总生物碱对于肿瘤细胞株QGY-7703、6T-CEM、以及A54、PANC1具有抑制作用。他们随后的研究证实了叶黄素类生物碱占总生物碱的60%-65%。作者推测这类生物碱为总生物碱中主要生物活性成分^[5]。

2.2 环巴胺

环巴胺（10）（图1）已被证明可以抑制脑肿瘤、皮肤肿瘤、消化道肿瘤的生长，一级抑制乳腺肿瘤、肺肿瘤、白血病和生殖肿瘤细胞^{[6 – 12]}。

成神经管细胞瘤（MB）是儿童期最常见的脑部肿瘤。一些研究表明经过了环巴胺处理的动物（Ptc1 ^/-和p53^-/-小鼠成髓母细胞瘤）肿瘤大小^[13]明显降低。另一项研究也表明环巴胺具有抑制体外成髓细胞瘤细胞的生长和分化的作用^[14]。有报道称环巴胺能抑制增殖的神经胶质瘤细胞，并以浓度依赖性的方式促进细胞凋亡^[15,16]。环巴胺显著抑制恶性胶质瘤的生长（GBM），如U87-MG、HSR-GBM1、A172、U251、SW1088细胞系^[17,18]。环巴胺增加Ptch1 ^/-小鼠基底细胞癌（BCC）细胞凋亡，这是一种人类恶性肿瘤，占皮肤癌的90％^[8,19]。一些研究表明环巴胺抑制胃癌BGC-823和MKN45细胞具有时间和剂量依赖性，并诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡^[20-22]。它能有效抑制食管癌EC9706细胞的增殖^[23]。环巴胺在胰腺癌治疗中显示出巨大的潜力^[24-27]。它抑制体内外均表达的胰腺癌PANC-1细胞^{[28 ,29]}。有研究表明环巴胺可抑制前列腺细胞增殖，诱导体内前列腺癌细胞LNCaP, VCaP, PC3, DU145, CWR22Rv1的凋亡^[30,31]，并下调LNCaP细胞中的PCA3基因表达^[32]。

一些研究人员发现环巴胺与jervine相比，显示对HELTF1a人类白血病细胞的增殖有较高的抑制作用^[33]。此外，还可诱导骨髓性白血病细胞，急性髓系白血病（AML）细胞和HL60细胞的分化^[34,35]。环巴胺显著降低细胞活力，诱导细胞凋亡，下调HCC细胞中的Bcl-2表达^[36]。一些研究表明环巴胺降低卵巢癌细胞的活力，如：A2780ip2/A2780cp20、SKOV3ip1/SKOV3TRip2、HeyA8/HeyA、8MDR^[37,38]。此外，一些调查结果表明，环巴胺能抑制人体乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231增殖^[39]。在环巴胺治疗的较长时间内，肺癌细胞系A549和H520细胞数量显著下降^[40]。

2.3 藜芦中的其他异甾体生物碱

据报道，Jervine（11）（图1）可以抑制人结肠癌细胞HT29和肝癌细胞HepG2的生长^[41]。Jervine也呈现出对HEL和TF1a人红细胞系[33]具有促凋亡潜能。有研究表明，jervine对胰腺癌细胞系ASPC-1和PANC-1^[42]有明显的抑制作用，对人肿瘤细胞系A549、pan -1、SW1990和NCI-H249无明显毒性^[4]。

Veratramine（12）（图1）细胞毒性与环巴胺相似，对人肿瘤细胞株A549、ASPC-1、pan -1、QGY7703、6T-CEM、SW1990和NCI-H249具有显著的抗肿瘤作用^[5,29,42]。Pseudojervine （13）（图1）对部分肿瘤细胞株有轻微的抗肿瘤作用^[5,42]。Germine（14）（图1）对SW1990和NCI-H249细胞^[4]敏感，对A549和pan -1细胞无明显抑制作用。

15-丙烯酰格胺（15）（图1）对6T-CEM细胞有显著的抗肿瘤活性，其他cevanines类生物碱如3、15-二丙烯酰格胺、3-丙烯酰zygadenine、3-veratroylzygadenine、15-丙烯酰格胺对肿瘤细胞无明显抑制作用^[28]。

贝母属植物中异甾体生物碱的抗肿瘤活性

长期以来，在中国贝母属植物的鳞茎被广泛用于治疗咳嗽和哮喘。近年来的研究发现，贝母属鳞茎中的等甾体生物碱具有较高的抗肿瘤活性和较少的副作用，有望成为治疗癌症的候选药物^[43,44]。到目前为止，贝母属植物中已分离鉴定出130种化合物，其中异体生物碱占总生物碱的86%。

3.1 提取物和总生物碱

有研究发现，Bulbus Fritillariae Cirrhosae （BFC）的氯化物提取物（CE）和总生物碱（TA）对Lewis肺癌（LLC）、人卵巢癌细胞系（A2780）、人肝癌细胞系（HepG2）和人肺癌细胞系（A549）细胞体外增殖具有较强的抑制作用^[43,44]。他们还发现BFC的TA在体内对小鼠肉瘤180（S180）细胞具有显著的抗肿瘤活性。研究表明，Fritillaria ussuriensis的鳞茎（BFU）中的CE和TA对LLC、A2780、HepG2、A549细胞具有明显的细胞毒性作用，BFU中的TA对S180肿瘤和LLC肿瘤在体内以剂量依赖性的方式抑制的生长。此外，有研究表明，来自贝母球茎中的TA，通过调节MDR基因的表达，降低了体内外A549/DDP细胞中顺铂（DDP）的多重耐药性（multidrug resistance, MDR）^[47,48]。另外，另一项研究表明贝母水提物在体内对LLC细胞具有抗肿瘤活性^[49]。

3.2 Verticinone和Verticine

贝母中最主要的生物碱单体是浙贝乙素和verticin。有研究表明，verticinone（7）（图1）可以抑制人白血病HL-60、恶性人皮肤HaCaT、原发性口腔癌HN4、转移性口腔癌HN12、口腔角质形成细胞IHOK细胞的生长^[50,51]。作为潜在的抗肿瘤药物，Verticine、verticinone可能代表一类新的G四联体靶向药物，因为它们具有良好的G四联体稳定性，更倾向于与并联的G四联体结合，而不是与双链DNA结合^[52]。此外，我们的研究表明verticinone和verticine对LLC、A2780、HepG2细胞^[46]有较强的抑制作用。另一项研究表明，verticinone通过增强肿瘤细胞^[53]的自噬通量，在体外和体内对结直肠癌（HCT-116）具有显著的抗肿瘤活性。

3.3 Imperialine, Peimisine and Chuanbeinone

从BFC中分离得到的生物碱单体主要有Imperialine、peimisine和chuanbeinone。先前研究表明，相比于imperialine（6）（图1）^[43]Chuanbeinone（16）（图1）与peimisine（9）（图一）对LLC细胞生长的抑制作用明显高。另一项研究表明，imperialine和peimisine对A2780、HepG2和A549细胞的生长有明显的抑制作用^[46]。

3.4 Ebeinine, Zhebeinine and Puqiedinone

Ebeinine（17）（图1 and zhebeinine（18）（图1）是从Fritillaria hupehensi鳞茎中分离得到的，检测其对人宫颈癌HeLa和肝癌HepG2细胞的毒性作用，发现仅对HeLa细胞^[54]有明显的抑制作用。从贝母鳞茎中中分离得到的化合物 Puqiedinone（19）（图1）部分研究人员发现，puqiedinone对小鼠宫颈癌、Erhlich腹水癌和肝癌有生长抑制作用，其抗肿瘤作用与阳性对照相似^[55,56]。

异甾体生物碱抗肿瘤活性的机制

异甾体生物碱具有广泛的抗肿瘤活性。研究其抗肿瘤活性机制，对其作为天然潜在的抗肿瘤产品的应用具有重要意义。在此，我们总结了其抗肿瘤活性的四种主要机制，包括Hedgehog信号通路、caspase-3依赖性凋亡、细胞周期和自噬（图2）。

4.1 刺猬信号通路

20世纪70年代末，在果蝇胚胎发育过程中，Christiane Nusslein-Volhard和Eric Wieschaus首次发现了Hedgehog基因（Hh） ^[57]。已经发现Hh信号通路在包括人类在内的不同物种中是相对保守的。在哺乳动物中，Hh的三个同源基因分别编码Sonic hedgehog （Shh）、Indian hedgehog （Ihh）和Desert hedgehog （Dhh）配体蛋白。Hedgehog信号通路在脊椎动物胚胎发育过程的许多方面发挥着关键作用^[58]。在成人中，这一通路大部分是沉默的，但它仍然参与干细胞和器官的维持，以及组织的修复和再生。然而，大量证据表明，Hh通路的异常调节也会导致多种不良影响，包括出生缺陷、组织再生异常和癌症。最近的研究已经证明了大量的人类癌症，如基底细胞癌^[59]，胰腺癌^[60,

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