非小细胞肺癌的生物学与治疗非小细胞肺癌的生物学与治疗外文翻译资料

非小细胞肺癌的生物学与治疗非小细胞肺癌的生物学与治疗

原文作者 Roy S. Herbst1, Daniel Morgensztern2 amp; Chris Boshoff1,3

单位 1耶鲁癌症中心，耶鲁医学院，康涅狄格州纽黑文，美国。2美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院。3辉瑞公司纽约市，纽约，美国。

摘要：在过去的二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重要进展，增加了我们对疾病生物学和肿瘤进展机制的理解，并促进了早期检测和多模式护理。使用小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法在选择的患者中产生了前所未有的生存效益。然而，NSCLC的总体治愈率和生存率仍然很低，特别是在转移性疾病中。因此，需要继续研究新的药物和联合疗法，以扩大对更广泛的患者群体的临床效益，并改善NSCLC的结果

肺癌是世界上最常见的癌症死亡原因，每年估计有160万人死亡¹。大约85%的患者具有一组组织学亚型，统称为NSCLC，其中肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)是最常见的亚型²。肺癌最常见的病因是吸烟，在美国和其他吸烟普遍的国家中占80%以上。虽然NSCLC的所有主要组织学亚型以及小细胞肺癌(SCLC)都与吸烟有关，但与LUSC和SLC的关联性比LUAD更强，后者是从未吸烟者中最常见的组织学。从未吸烟者的肺癌在妇女和东亚更为常见，并且与环境接触有关，包括二手烟、污染和职业致癌物，以及遗传的遗传易感性^3、5、6。

根除使用所有与烟草有关的产品是全球抗癌斗争的关键目标，需要采取综合办法。主要的预防措施包括通过提供有效的尼古丁递送来靶向尼古丁成瘾，不联合使用香烟中存在的致癌化学物质，例如通过电子香烟⁷。其他策略包括使用伐伦克林，烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂⁸，咨询和其他社会经济方法，包括税收、广告和法律措施，美国食品和药物管理局（FDA）(https://www.fda.gov/tobaccoproducts/ newsevents/ucm568425.htm)。最近宣布了一项政策，包括将香烟中的尼古丁含量降低到非成瘾水平。尽管有良好的意图，使用电子香烟促进戒烟仍然没有得到证实，并有争议，因为人们担心电子香烟可能促进新个体开始使用具有未知长期后果的吸烟装置⁹。

尽管烟草预防战略是抗击肺癌斗争的重要组成部分，但它不足以赢得这场战争。需要越来越成熟的治疗方法来显著改善患者的临床结果。随着各种靶向疗法的出现以及免疫疗法在一些晚期NSCLC患者中的有效应用，过去20年来这一领域的进展是实质性的和有希望的。然而，仍然存在重大挑战，包括确定新的驱动基因改变以扩大受益于靶向治疗的人群，更好地理解靶向治疗的耐药性机制以允许它们被预防或克服，以及需要更好地预测免疫治疗、新药物和免疫疗法的反应。合理设计的药物组合疗法。在这篇综述中，我们提供了肺癌生物学和治疗的最新进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期非小细胞肺癌患者的预后产生了显著的影响。

肺癌生物学

肺癌是一种分子异质性疾病，了解其生物学对于开发有效的治疗方法至关重要。肺癌的治疗已经从基于医生偏好的细胞毒性疗法的经验性应用转变为个性化药物的特征，根据肿瘤的遗传改变和编程死亡配体-1(PD-L1)的状态治疗患者亚群，这些亚群分别预测靶向治疗或免疫检查点阻滞剂(ICBS)的疗效。

与大多数恶性肿瘤相似，肺癌是由细胞或克隆组成的亚群体，具有不同的分子特征，导致肿瘤内异质性。较大的亚克隆突变分数可能与局部肺腺癌患者术后复发的可能性增加有关，这意味着在肿瘤发展早期，肿瘤内异质性增加的肿瘤具有更大的转移倾向¹⁰。在癌症进化的早期发生的克隆靶向性遗传改变的鉴定已经改变了癌基因成瘾癌症的治疗范式，尽管很少的患者（如果有的话）由于固有的和后天的抗性机制而治愈，后者主要是通过选择耐药的亚克隆来进行的，这些亚克隆在靶向药物暴露之前就已经存在了^11,12 。

LUAD和LUSC中最常见的遗传改变见方框1。体细胞突变的变异等位基因频率表明，当检测到Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)和表皮生长因子受体(EGFR)基因突变时，它们通常存在于创始克隆中，表明它们在肿瘤发生和重新表达治疗干预的有吸引力的靶标中的作用。KRAS和EGFR突变通常是相互排斥的，但是当它们共存时，KRAS突变可能赋予EGFR抑制剂耐药性¹³。含有致癌驱动因子，如EGFR突变¹⁴和ROS1以及间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肿瘤具有低于平均的突变负荷，这主要是由于从不吸烟或轻度吸烟者中发生，尽管这些致癌基因的主要驱动特性可能降低获得额外突变的选择压力。与LUAD不同，在LUSC中很少检测到受体酪氨酸激酶的可作用突变¹⁵。

LUAD和LUSC靶向致癌通路的改变

路径图显示NSCLC的百分比，其变化涉及受体酪氨酸激酶信号、mTOR信号、氧化应激反应、增殖和细胞周期进展的关键通路成分。改变的频率基于体细胞突变、纯合性缺失、局灶性扩增和基因表达的显著上调或下调（例如，AKT3、FGFR1、PTEN）的总和¹³⁹。

LUAD中最常见的突变基因包括KRAS和EGFR和肿瘤抑制基因TP53、KEAP1、STK11和NF1。EGFR激活突变的频率因地区和种族而有很大差异。在KRAS突变存在下KEAP1失活使临床前肺癌模型中对谷氨酰胺酶的抑制敏感，在KEAP1和KRAS突变LUAD的双重模型中提供了潜在的治疗策略。

LUSC中常见的突变基因包括存在于90%以上的肿瘤中的肿瘤抑制基因TP53和CDKN2A，后者编码p16INK4A和p14ARF蛋白，在70%以上的LUSC中通过甲基化表观遗传沉默（21%）、灭活突变（18%）、跳过外显子1beta;（4%）或纯合子缺失（29%）而失活。虽然EGFR扩增发生了，但与LUAD不同，在LUSC中很少观察到受体酪氨酸激酶的可作用突变。（从参考文献14、17、22、45汇编的数据和从参考文献17、22改编的图表。）

肿瘤蛋白p53（TP53）的突变随着级别的提高而更常见，提示在肿瘤进展过程中起作用¹⁶。相比之下，LUAD中KRAS突变的频率在肿瘤分级中似乎是恒定的，表明在肿瘤起始或早期肿瘤发生中起作用，并且支持在创始克隆中存在KRAS改变。

肺癌的基因组景观在从不吸烟者和吸烟者之间明显不同，后者包含显著较高的突变频率，主要是胞嘧啶到腺嘌呤(Cgt;A)的核苷酸反转和非作用突变，如KRAS和TP53中的突变。相比之下，从不吸烟者通常具有胞嘧啶向胸腺嘧啶（Cgt;T）的优先转换，以及包括激活EGFR突变、ROS1和ALK易位在内的可激活的驱动基因改变的较高流行率^14,17。

KEY

Chemotherapy EGFR

Angiogenesis

ALK or ROS1

Genomic analysis Immune therapy

Crizotinib (first ALK inhibitor) shown to be effective in ALK-positive

NSCLC

Crizotinib shown to be superior to cytotoxic therapy in 1L ALK-positive

NSCLC

Osimertinib Osimertinib shown to shown to be be superior to effective in cytotoxic therapy in EGFR(T790M) previously treated mutations EGFR(T790M)

Docetaxel benefit shown in

2L NSCLC

ALK rearrangements identified in NSCLC

Pemetrexed shown activity in 1L LUAD

RET and ROS

fusions described

in LUAD

TCGA genomic characterization

of LUAD completed

Mutational burden associated with responses to immune checkpoint

blockers

1997 2000

2004

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

Discovery of EGFR mutations in LUAD sensitive to gefitinib

and erlotinib

Gefitinib shown better activity than cytotoxic therapy in LUAD

TCGA genomic characterization

of LUSC completed

Crizotinib shown to be effective in ROS1-positive

NSCLC

Pembrolizumab shown to be superior to cytotoxic therapy in 1L PD-L1-high

NSCLC

EGFR

inhibitors enter clinical development

Bevacizumab shown activity with cytotoxic therapy in 1L NSCLC

Nivolumab shown to be effective in

NSCLC

Immune checkpoint blockers shown to be superior to docetaxel in 2L

NSCLC

Alectinib shown to be superior to crizotinib in 1L ALK-positive

NSCLC

图1说明20年来非小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的进展 时间表强调了一些关键的发现和临床研究，在过去20年这些发现和临床研究改变了NSCLC的管理。1L，第一系；2L，第二系；TCGA，癌症基因组图谱。

肿瘤微环境

引发和驱动肿瘤进化的遗传事件也塑造了肿瘤微环境（TME）。因此，肿瘤的遗传结构不仅决定了癌细胞的适应性，而且决定了TME的组成。NSCLC具有特别高的体细胞肿瘤突变负担（TMB），定义为每兆碱基非同义编码突变的数目，特别是在代表大多数患者的吸烟者中。总的来说，转移灶中的突变数量显著高于原发性肺病变¹⁸。

一些突变产生新抗原，这可以被肿瘤浸润的细胞毒性T细胞识别。LUAD中高克隆性新抗原负荷与炎症性TME相关，富含活化效应性T细胞以及与抗原呈递、T细胞迁移(CXCL-10和CXCL-9)、效应性T细胞功能、以及包括PD-L1、程序性死亡-1(PD-1)和淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)在内的T细胞活性的负性调节蛋白¹⁹。这种表型可能赋予ICB治疗敏感性。错配-修复功能的丧失，赋予微卫星不稳定表型，是具有高TMB的癌症的极端例子，这些肿瘤显示T细胞浸润和对ICB的显著反应，独立于起源组织²⁰。

近二十年来的治疗进展

遗传变异可能通过几种方式影响TME。一个例子是肿瘤抑制因子丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11；也称为LKB1)的失活，它发生在KRAS突变LUAD的三分之一中，使TME偏向于免疫抑制性中性粒细胞的聚集和PD-L1表达的丧失，并且与较少

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