线粒体细胞通讯：关乎健康与疾病外文翻译资料

线粒体细胞通讯：关乎健康与疾病

Adrienne Mottis*, Seacute;bastien Herzig*, Johan Auwerxdagger;

摘要：在整个动物界中，线粒体是唯一保留其自身基因组以及转录和翻译机制的细胞器，而这些都是能量获取所必需的。线粒体建立了一个复杂的通讯网络，使它们能够与细胞需求和核转录程序保持一致，并减轻线粒体功能障碍。在这里，我们回顾了有关促成这些线粒体细胞通讯网络的各种机制的最新发现，范围涵盖了从经过充分研究的信使分子到微核遗传相互作用。基于这些及结果和发现，我们提倡对线粒体与细胞相互作用持广泛而包容的观点，这可能会对生理，病理和进化过程产生深远影响。

引言：线粒体是真核细胞的重要组成部分。但是，它们并不是孤立的细胞器。线粒体与细胞和机体的其余部分交换离子、小分子代谢产物、蛋白质、脂质。它起源于10亿年前的alpha;-变形杆菌与其宿主细胞之间的内共生相互作用。

在进化过程中，线粒体基因组编码的大多数基因被转移到核中，在残留的环状线粒体DNA（mtDNA）中仅留下了少数几个蛋白编码基因。因此，线粒体和细胞核需要沟通以确保最佳的细胞功能。此外，线粒体建立了基于多种信号和线索的线粒体通讯网络，从而积极影响其他细胞成分，如溶酶体，内质网（ER）和胞质途径，类似于不同的语言（图1A）。

图1.线粒体与细胞相互作用概述。（A）线粒体通过物理接触，信号分子和细胞外信号与细胞环境相互作用。（B）线粒体代谢。线粒体传递各种线粒体代谢产物，并通过细胞信号传导途径转化成适当的应答。绿色表示激活该途径的代谢物，红色表示抑制信号。

线粒体可以通过这个信号网络来适应各种压力，从而在线粒体低毒兴奋效应中产生有益的结果。在其他情况下，随之而来的是对细胞或生物的有害后果。了解适应性应激反应和非适应性应激反应的差异是利用线粒体通讯在细胞或机体水平上维持健康的关键。细胞对线粒体功能障碍的反应范围广泛，从分子伴侣和蛋白酶的上调来改善蛋白稳态，到线粒体自噬来使线粒体降解。在衰老过程中，线粒体逐渐丧失功能，线粒体细胞通讯途径中断；因此，维持和增强线粒体功能的策略可以延长健康寿命和存活寿命。

线粒体信使的小分子

作为细胞代谢的焦点，代谢产物在线粒体活动向其他细胞发出的信号变化中起着主要作用（图1B）。

AMP

由于线粒体是5-三磷酸腺苷（ATP）产生的主要场所，所以ATP水平是线粒体健康状态的敏感信号。随着ATP产量的减少，持续的能量利用导致细胞内5-一磷酸腺苷（AMP）/ ATP比率增加，这激活了一种专门的信号通路，即AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路。活性AMPK使参与各种代谢途径（例如脂质和糖代谢，线粒体动力学，自噬和蛋白质合成）的关键酶和调节位点磷酸化，以恢复能量平衡。此外，AMPK还可以使转录适应能量压力，使细胞将其代谢水平与线粒体信号进一步匹配，例如降低ATP水平。通过激活AMPK来开发这些线粒体细胞通讯相关能量应激信号通路，有望为多种疾病的治疗带去希望。

NAD

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）/NADH比率是线粒体代谢状态的另一个指标。NAD 是许多代谢反应的辅助因子，但它也可作为CD38，聚ADP-核糖聚合酶，和去乙酰化酶sirtuins的辅助底物，sirtuins是去乙酰基化酶家族，分别位于细胞核（SIRT1，SIRT6和SIRT7），胞质溶胶（SIRT2）和线粒体（SIRT3至SIRT5）中。NAD 丰度的变化直接影响到sirtuins在多个细胞室中的活性，可通过与线粒体稳态相关的代谢调节因子的去乙酰化来调节代谢。NAD 水平不仅与代谢活动有关（如热量限制，高脂饮食），在衰老的过程中，NAD 水平也会下降，在运动或药物或营养干预下，NAD 水平也会上升。升高的NAD 水平与多种模型生物的健康寿命和存活寿命改善有关。因此，NAD 水平及其对sirtuins活性的调控作用是感应并将线粒体代谢状态信号传达给其他细胞区室的关键因素。

氧

线粒体需要氧才能生成ATP，因此低氧或缺氧会影响线粒体功能。同时，线粒体会消耗氧，因此有可能降低局部氧浓度。细胞能够通过脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHD）检测低氧。从而稳定低氧诱导因子（HIF）-1/2阿尔法。HIF-1alpha;稳定介导了NAD 水平降低和sirtuins活性对老年小鼠线粒体功能的某些有害影响，这一过程可通过提高NAD 水平或限制热量来逆转。通过敲除斑马鱼中或慢性缺氧小鼠的VHL（Von Hippel–Lindau）基因，可以稳定HIF-1alpha;，可提高线粒体疾病模型的生存能力。这听起来违背常理，因为限制氧气的供应可能进一步损害线粒体功能。但是，缺氧和HIF信号传导使细胞适应较低的线粒体功能状态，从而减少施加于功能异常的线粒体的压力，这也是一个事实。

ROS

线粒体功能障碍也可能产生有毒的副产物，例如活性氧（ROS）。在生理条件下，ROS充当信号分子来调节低氧反应，免疫细胞和干细胞功能。一些证据还表明，ROS是线粒体调控下游的长寿介质。线粒体产生的ROS可以稳定HIF-1alpha;，这对于秀丽隐杆线虫中的线粒体抑制所诱导的寿命延长和哺乳动物细胞寿命延长至关重要。因此，线粒体ROS和HIF信号传导参与了线粒体细胞通讯。

代谢物

线粒体能够产生和利用的代谢产物，最著名的是三羧酸（TCA）循环成分，也标志着线粒体健康。例如，乙酰辅酶A是线粒体内各种来源（如丙酮酸，氨基酸和脂肪酸）产生的，它们进入TCA循环生成柠檬酸，柠檬酸可以在TCA周期内继续产生，也可以退出线粒体并产生乙酰辅酶A，而乙酰辅酶A是乙酰转移酶促进组蛋白和蛋白质乙酰化的重要底物。因此，乙酰辅酶A的变化也是线粒体信号，可调节广泛的基因表达程序。alpha;-酮戊二酸酯（alpha;KG），琥珀酸和富马酸（延胡索酸）也起信号分子的作用。alpha;KG可作为双加氧酶的辅助因子，例如组蛋白去甲基化酶（JMJDs），TET DNA去甲基化酶和羟化酶。相反，琥珀酸和富马酸会抑制这些依赖aKG的酶。双加氧酶也可以被2-羟基戊二酸盐（2-HG）抑制，2-羟基戊二酸盐是一种与aKG结构相似的代谢产物。D2-HG是由异柠檬酸脱氢酶（IDH）-1/2突变型癌细胞产生的，而线粒体在缺氧或呼吸链抑制期间会产生L2-HG，并通过表观遗传修饰来调节新陈代谢。

蛋白毒性应激：转录和表观遗传调控

线粒体蛋白毒性应激或指导基因表达程序的重构，这一过程经线粒体应激反应（MSR）介导。线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）是MSR的一种，通过感应蛋白毒性应激来诱导细胞做出适应性应答，从而在改善蛋白质折叠应激中，UPR^mt在秀丽隐杆线虫过程已经被广泛研究。并且最近的研究工作表明UPR^mt在脊椎动物中也是保守的。MSR由毒素或线粒体功能障碍引起，其特征是核DNA（nDNA）和mtDNA编码的氧化磷酸化复合物（OXPHOS）亚基之间的化学计量失配，导致线粒体中孤立的，未组装的OXPHOS亚基的积累。大多数引发UPR^mt的损伤都伴随着线粒体蛋白输入能力的下降。在秀丽隐杆线虫UPR^mt的主要转录调节因子ATFS-1（激活转录与应激相关因子1）的定位也受线粒体蛋白输入的控制。正常情况下，ATFS-1是运输到健康的线粒体中的，而线粒体应激反应阻碍了其运输，导致其向核定位。ATFS-1会诱导UPR^mt基因，包括分子伴侣，蛋白酶，解毒酶和代谢介质等相关基因。线虫UPR^mt涉及激活表观遗传重编程；H3K27去甲基化酶JMJD-3.1和JMJD-1.2促进了染色质的松散和UPR^mt相关基因的表达，组蛋白赖氨酸转移酶MET-2在LIN-65的辅助下实现了整体染色质的松散，为了避免在应激状态下非必需基因的转录（图2A）。线粒体应激引起的表观遗传的重构可延长寿命，并可通过组蛋白H3K4甲基化传递四代。JMJD的表达还与BXD小鼠遗传参考群体的寿命和UPR^mt基因相关，这表明表观遗传重构和延长寿命在哺乳动物中也是保守的。

在哺乳动物细胞中，线粒体的多种损伤，包括蛋白毒性应激和ROS，通过综合应激反应（ISR）发出信号。活化的GCN2激酶是已知的一种磷酸化翻译起始因子eIF2a的激酶之一。eIF2a磷酸化通常导致胞质，帽依赖性翻译的整体减慢，从而过渡到应激诱导的替代翻译，这是多种应激源使用的一种机制。这有利于翻译含有上游开放阅读框的应激转录本的转录，包括受Atf4，Atf5和Chop转录因子调节的UPR^mt相关基因（图2A）。这也提示哺乳动物UPR^mt的信号直接连接并部分依赖于控制胞质蛋白稳态的相关基因，一种在秀丽隐杆线虫中线粒体-细胞质应激反应支持的功能连接。最近的研究显示，哺乳动物MSR的另一种介体采用一种类似于秀丽隐杆线虫中的ATFS-1机制来进行信号传导。线粒体膜去极化后，G蛋白通路抑制因子2（GPS2）从线粒体转移到细胞核，与靶原启动子结合，并诱导H3K9去甲基化，从而使线粒体和应激反应基因得以转录。这与ATF4的靶基因有重叠。

无脊椎动物和脊椎动物中的线粒体应激信号尽管有不同，但具有相似之处：它都依赖于ATF转录因子家族，并且涉及H3甲基化的调节和转录因子在线粒体与细胞核的易位。与抗氧化反应一起，MSR是介导线粒体低毒兴奋效应的主要线粒体途径之一。

如前所述，这种调整并不总是有益的。UPR^mt的SIRT3分支持续诱导线粒体低毒兴奋效应的相关基因（例如抗氧化、和线粒体自噬相关基因）表达，增强了乳腺癌细胞侵袭能力。因此，线粒体信号传导的重构对恶性肿瘤非常重要，因为线粒体的存在使肿瘤细胞能够抵抗氧化应激并促进其生存。

溶酶体，内质网和胞质

线粒体细胞通讯还包括线粒体通过直接或间接信号影响其他细胞器。线粒体与许多其他的细胞器存在物理相互作用，以确保适当的细胞功能。例如，线粒体相关的内质网膜（MAMS）是内质网与线粒体外膜物理接触的位置，可以进行脂质和钙离子交换，决定了mtDNA的复制和分离方式，以及何时何地发生线粒体分裂。

线粒体还与溶酶体存在物理相互作用。它影响溶酶体功能的调节，引发自噬和线粒体自噬，从而去除受损的线粒体（图2B）。溶酶体功能部分受转录因子TFEB（转录因子EB）家族的调控，它通过诱导CLEAR（溶酶体协调表达和调控）网络（一种参与溶酶体生物发生和功能的基因集）而实现的。TFEB活性通过AMPK以及AMPK非依赖、PINK1和Parkin依赖调节线粒体功能障碍的下游，这一过程需要自噬基因ATG5。因此，线粒体功能障碍增强溶酶体功能，从而确保正确清除受损的线粒体。溶酶体贮积障碍伴有线粒体功能障碍，而线粒体疾病也与溶酶体功能受损有关。

溶酶体与线粒体功能的这种相互调节在神经退行性病变中起关键作用。PINK1和Parkin突变以及线粒体受损与帕金森氏病（PD）的家族形式有关。线粒体缺乏症也发生在beta;-淀粉样疾病（如阿尔茨海默氏病（AD））患者中。MSR基因标记患有AD和认知功能障碍的患者

在AD模型中，激活MSR的两个成分UPR^mt和线粒体自噬能延迟蛋白质聚集和疾病进展。从治疗的角度来看，通过施用尿石素A增强线粒体自噬，可以改善秀丽隐杆线虫，小鼠，大鼠和人类的线粒体和肌肉功能；在AD动物模型中具有有益作用；并延长秀丽隐杆线虫的寿命。与这些观察结果一致，在受精前立即在衰老秀丽隐杆线虫卵母细胞中激活溶酶体功能可以重新建立年轻时的蛋白稳态，这种现象伴随着线粒体参数的改善。线粒体中的蛋白稳态也与胞质蛋白稳态密切相关。尽管nDNA和mtDNA编码的OXPHOS mRNA的转录不协调，但OXPHOS的化学计量仍通过协调的蛋白质合成来维持。在哺乳动物的线粒体应激期间，不依赖帽的胞质翻译的激活和ISR的激活是防御系统的一部分。在酵母中，线粒体蛋白易位相关降解（mitoTAD）构成性地监测线粒体蛋白的输入，以防止线粒体蛋白前体阻碍TOM（外膜的转位酶）导入通道。

[图2C（i）]。在线粒体应激状态下，蛋白质输入损伤导致前体蛋白在胞质溶胶中积聚，称为“线粒体前体过度积聚应激”（mPOS），从而导致诱导胞质基因的表达，从而促进替代性胞质翻译机制和蛋白质折叠和降解[图2C（ii）]。错误的蛋白定位（UPR^AM）可以激活UPR，从而胞质蛋白变性得以恢复。这一过程抑制蛋白质合成并激活蛋白酶体，并且线粒体受损蛋白输入反应（mitoCPR）去除了积聚在线粒体表面的前体蛋白[图2C（ii）]。然而，在正常的生理和热应激条件下，酵母中的线粒体通过输入和降解胞质中的蛋白聚集体来缓解聚集蛋白在胞质中的负载[图2C（iii）]。

线粒体在整个组织内甚至在同一细胞内都保持一定程度的专一性，从而导致多个线粒体亚群共存。在棕色脂肪组织的小滴周围的线粒体是特定的，专门用于脂质合成和小滴膨胀。线粒体动力学的调节在分离这些线粒体库中起着关键作用。在哺乳动物的乳腺组织中，幼小线粒体的不对称分选可以维持子细胞的干性

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