炎症和线粒体机能障碍：神经退行性疾病的恶性循环？外文翻译资料

炎症和线粒体机能障碍：神经退行性疾病的恶性循环？

原文作者:Jack van Horssenlowast;, Pauline van Schaik, Maarten Witte

单位：荷兰阿姆斯特丹弗吉尼亚大学医学中心

分子细胞生物学和免疫学系统

亮点： bull;线粒体机能障碍和神经炎症都是引发神经退行性疾病的重要原因。

bull;已知多种炎症介质会影响线粒体能量代谢和线粒体动力学。

bull;反之，线粒体机能障碍可以进一步加重炎症。

摘要：实验研究表明，炎症和线粒体机能障碍之间复杂的相互联系是引起神经系统疾病的主要原因。活化的小胶质细胞和浸润的免疫细胞产生的炎症介质可触发细胞内信号的级联反应，导致线粒体代谢改变。细胞因子，特别是肿瘤坏死因子-alpha;，能抑制线粒体氧化磷酸化和ATP产生，并促进线粒体活性氧产生。这导致线粒体膜透化，改变线粒体动力学并最终可能导致细胞死亡。当严重受损的线粒体没有被线粒体自噬而去除时，它们会将其内容物释放到胞质和细胞外环境中，从而加重炎症过程。本文中我们提供了一个关于炎症介质如何损害线粒体代谢的全面综述，并讨论受损线粒体是如何引发和加重炎症反应。

关键词：线粒体； 细胞因子； 神经炎症； 神经退行性疾病； 小胶质细胞

1. 引言

线粒体是独特的双膜封闭式细胞器，能发挥多种细胞功能。最主要的作用是生产腺苷三磷酸（ATP），并参与多种稳态过程，包括钙处理，细胞周期和细胞生长控制，以及细胞程序性死亡。神经元细胞极大依赖于机能最佳的线粒体，因为线粒体ATP的产生对于关键神经元功能如突触聚集和动作电位传递至关重要。线粒体机能障碍在许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD），亨廷顿病（HD），帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经损伤中起着重要作用^[1]。

神经炎症是神经退行性疾病的一般特征，包括促炎介质（如细胞因子和趋化因子）的合成和释放。尽管外周炎症通常涉及血源性白细胞（如单核细胞和嗜中性粒细胞）浸润受影响的组织，但这种现象在大多数神经退行性疾病中并不常见。各种神经退行性疾病的神经炎症表现为固有胶质细胞强烈激活。中枢神经系统（CNS）中存在的小胶质细胞是一种有高度特异性的常驻骨髓细胞，是CNS中主动免疫防御的第一和主要形式。在生理条件下，静息的小胶质细胞表现为有较长分枝，较小细胞体的分枝细胞^[2]。小胶质细胞主动扫描CNS并迅速应对组织损伤和侵袭性感染因子^[3]。配体结合模式识别受体（PRRs），如Toll样受体家族（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD样）受体，它们会被激活呈阿米巴样变化，开始迅速分泌一系列炎症介质^[4]。这可能导致多余小胶质细胞聚集，并在某些情况下，在损伤部位会有血源性白细胞。现在被广泛接受的是，CNS中初始炎症反应由被激活的小胶质细胞调控。小胶质细胞激活是所有CNS损伤的关键反应，发生在所有神经退行性疾病中的小胶质细胞慢性激活而最终导致神经元损伤的原因可能是持续产生毒性炎症介质，例如细胞因子，活性氧和活性氮，包括一氧化氮（NO）。鉴于这些分子抑制和破坏线粒体的能力，可以认为炎症所致的线粒体机能障碍是导致神经退行性疾病的重要原因^[5]。

在过去十年中，一些研究强调了在多发性硬化症（MS）中神经炎症和线粒体改变的密切关联。MS早期病变的特征是大量被激活的小胶质细胞和血源性白细胞，如巨噬细胞，T细胞和B细胞积累，能造成组织损伤，包括脱髓鞘、少树突细胞丢失和神经变性。在MS的晚期阶段，神经元损伤始终与炎症有关，尽管炎症浸润程度和细胞组成与疾病的初始阶段相比有所不同^[6]。被激活的小胶质细胞和浸润的免疫细胞产生过多的细胞毒性分子，直接影响神经元的线粒体代谢，从而导致组织病变。在这个问题上，Mahad和Kerschensteiner对MS脑组织和实验MS模型中的线粒体缺陷进行了全面概述。这篇小型综述的目的是全面概述神经炎症介质，特别是TNF和自由基对神经元线粒体机能的影响，以及炎症介导的线粒体机能障碍所涉及的主要分子途径。此外，我们将讨论线粒体功能受损如何触发和加重神经炎症反应。

• 1. 炎症影响线粒体能量代谢
  2. 三羧酸循环

三羧酸（TCA）循环是一系列酶促化学反应和细胞呼吸的核心驱动因素。在该循环中，乙酰辅酶A（乙酰-CoA）被氧化成水，二氧化碳，产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），随后被氧化磷酸化途径用于产生三磷酸腺苷（ATP）。参与TCA循环的酶功能失常会导致ATP产生受损。通过丙酮酸脱氢酶（PDH）对丙酮酸进行氧化脱羧产生乙酰-CoA，三羧酸循环启动。已在AD脑组织中观察到PDH ^[7]和alpha;-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）失活^[8,9]。最近，我们发现与周围正常出现的白质（NAWM）相比，活动性脱髓鞘MS病变中丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC），苹果酸脱氢酶（MDH）和KGDH表达增加，而脱髓鞘轴突中KGDH活性降低^[10]。这些观察结果表明，TCA循环酶活性在发炎的CNS中受到影响，可能是炎症介质作用的结果。已知TNF和IL-1beta;可降低心肌细胞中的PDH活性，同时降低复合体I和II活性^[11]，以及体内肝脏PDH活性^[12]。此外，人类皮肤成纤维细胞培养中炎症细胞因子显著降低了TCA循环中葡萄糖氧化^[13]。在实验性脓毒症模型中观察到骨骼肌和肝脏PDH活性降低^[14,15]，进一步证明炎症细胞因子能够降低PDH活性。KGDH在TCA循环的所有酶中活性最低，所以被认为是循环活性中的限速酶^[16]。它在TCA循环中的主要作用是产生NADH并为血红素合成提供琥珀酰-CoA，这对于组成电子传递链（ETC）十分重要^[16]。KGDH对炎症产生的氧化物敏感，可被次氯酸和氯胺（两种过氧化物酶）抑制。在AD和MS脑组织中，小胶质细胞中过氧化物酶表达和活性被上调^[17,18]。过氧亚硝酸盐可以抑制纯化的KDGH活性和神经母细胞瘤细胞中的KDGH活性，这可以通过添加抗氧化剂谷胱甘肽来逆转^[19]。最后，ROS通过促进翻译后修饰，从而使TCA循环酶失活^[20]。

• 1. 氧化磷酸化

在氧化磷酸化期间，由TCA循环产生的NADH被氧化并向由复合体I-IV和ATP合酶组成的ETC提供电子。在患有轻度认知障碍和AD患者中，已经观察到编码复合体I-IV和ATP合酶亚基的基因显著减少。同时，一些免疫相关基因被上调，表明线粒体能量代谢受损发生在AD早期并伴有慢性炎症^[21]。在MS患者的非脱髓鞘运动皮层样本中已经报道了ETC的几个核编码亚基的基因表达降低，这与神经元复合体I和III活性的显著降低同时发生^[22]。Mahad的研究小组报告了MS皮质中没有出现有活性的神经元复合体IV ^[23]。与AD一样，小胶质细胞激活是MS中一种早期持续现象，我们认为激活小胶质细胞产生的炎症介质会破坏氧化磷酸化，从而导致MS和AD神经病变。以下我们将简述炎症如何影响CNS和周围神经系统氧化磷酸化的实验证据。

静脉注射脂多糖（LPS）引起急性全身性炎症对氧化磷酸化具有短期和长期影响^[24]。例如，暴露在LPS下的肌肉和肝脏中ETC复合体I，II和IV的 mRNA和蛋白水平显著下调^[25]（综述参见[24]）。全身性LPS给药导致TLR4介导促炎因子（包括TNF-alpha;）快速增加，并且最近研究提供了令人信服的证据，即TNF及其下游信号传导途径损害氧化磷酸化。 TNF是一种多效性细胞因子，参与许多慢性炎症，通过TNF受体1和2（TNFR 1/2）发出信号。与TNFR2结合诱导细胞生存信号通路，而TNFR1激活导致许多不同细胞因子表达，并最终导致细胞凋亡或坏死。已显示TNF可降低肝细胞中复合体I，III和IV活性^[26,27]，而心力衰竭的体内实验模型中抑制TNF可恢复复合体III和ATP合酶活性^[28]。使用分离的线粒体和纯化的复合体IV未观察到TNF对复合体IV活性的直接影响，表明TNF触发细胞内信号传导途径^[26]。在小鼠海马细胞系中，Doll及其同事证明暴露在TNF中细胞的基础呼吸、ATP生成量和最大呼吸量呈快速且显著的剂量依赖性下降。接触低剂量TNF后，原代神经细胞的基础呼吸减少^[29]。据报道，TNF处理的SH-SY5Y神经细胞增加靶向编码线粒体复合体I和复合体V亚基转录物microRNAs表达^[30]。TNF暴露会降低线粒体复合体I活性并降低ATP水平。除了通过影响microRNA表达， TNF还能通过其他机制改变线粒体机能。过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）-gamma;共激活因子1alpha;（PGC-1alpha;）是一种调节ETC基因转录的辅助因子，一些研究表明暴露于TNF会导致各种细胞/组织的PGC-1alpha;表达降低。TNF给药的成肌细胞中PGC-1alpha; mRNA呈剂量依赖性降低 ^[31] ，并且人心肌细胞在TNF-alpha;中暴露能抑制PGC-1alpha; mRNA和蛋白质的表达^[32]。PGC-1a在各种神经退行性疾病和MS神经元中被下调，提示TNF在CNS中具有相似作用。目前缺乏关于TNF对神经元PGC-1alpha;表达影响的数据。

抑制ETC活性通常导致超氧化物产生增加，超氧化物可在与NO反应时形成过氧亚硝酸盐。此外，激活的小胶质细胞可通过NAPH氧化酶介导的氧化反应产生大量ROS^[33]。氧化和硝化的复合体I和III以及ATP合酶亚基会对ET​​C造成不可逆损伤^[34]。ROS可以诱导线粒体DNA突变，进而损害氧化磷酸化并引发线粒体损伤的恶性循环。长期接触ROS还可以使ETC复合体I，II和III的铁-硫中心失活，导致线粒体能量产生减少^[35]。综上所述，线粒体氧化磷酸化系统（特别是TNF和ROS）通常是炎症介质的靶点。

1. 炎症改变线粒体动力学并影响细胞死亡途径

线粒体是高度动态的细胞器，为了满足个体细胞的各种需求，需要严格控制其结构、定位和生物发生与机能障碍线粒体降解之间的平衡。线粒体动力学包括分裂和融合、线粒体运输和线粒体自噬过程^[36]。线粒体融合使mtDNA和蛋白质在整个线粒体网络中有效分布，线粒体分裂促进受损线粒体分离并通过线粒体自噬进行清除，这是一种选择性降解缺陷线粒体的自噬形式。线粒体分裂和融合尚未被完全了解，但GTP酶线粒体融合蛋白1和2（Mfn1/2）和视神经萎缩蛋白1（Opa1）似乎对线粒体融合至关重要，而线粒体分裂需要发动蛋白相关蛋白1（Drp1）和膜锚定蛋白（Fis-1）^[37]。线粒体分裂通常在线粒体自噬之前进行，可能通过线粒体表面Fis-1或线粒体分裂因子招募到的Drp-1调控^[38]。线粒体膜电位降低诱导激酶PINK1在线粒体表面积聚。这反过来导致泛素连接酶Parkin从细胞质转运到线粒体，参与线粒体融合蛋白-1和-2（mitofusin-1 and -2）泛素化。线粒体融合蛋白酶的泛素化靶向导致蛋白酶体降解，Parkin抑制线粒体融合并促进线粒体自噬。线粒体分裂和融合以及线粒体自噬是高度相互联系的过程，共同维持线粒体池健康。线粒体动力学对于线粒体亚细胞局部定位至具有较高能量需求的特定细胞亚区室是至关重要的。这在神经元中十分重要，其中线粒体在轴突末端的定位确保钙和能量稳态，这是突触活动中涉及的基本过程^[39]。关于神经炎症对神经元线粒体动力学的影响，我们知之甚少。在星形胶质细胞中，IL-1beta;可通过促分裂蛋白Drp1 诱导线粒体分裂降低呼吸速率^[40]。此外，与对照组脂肪细胞线粒体相比，TNF处理的脂肪细胞中线粒体收缩变小^[41]，这可以通过用TNF处理分化的3T3-L1脂肪细胞中线粒体分裂蛋白FIS1表达增加和线粒体融合蛋白OPA1表达减少来解释^[42]。在另一项3T3-L1脂肪细胞研究中，TNF-alpha;处理导致线粒体断裂并降低Opa1水平，而IL-6或IL-1beta;不改变线粒体网络结构^[43]。用TNF处理的神经母细胞瘤细胞中自噬体标记物LC3与线粒体共定位表明炎症介质也可能促进线粒体自噬^{[30] 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料}

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