NAD 中间体: NMN和NR的生物学治疗潜力外文翻译资料

NAD 中间体: NMN和NR的生物学治疗潜力

原文作者：Jun Yoshino, Joseph A. Baur, and Shin-ichiro Imai 单位：Center for Human Nutrition, Division of Geriatrics and Nutritional Science, Department of Medicine, Washington University School of Medicine, Campus Box 8103, 660 South Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110, USA

2Department of Physiology and Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Smilow Center for Translational Research, 3400 Civic Center Boulevard, Building 421, Philadelphia, PA 19104-5160, USA 3Department of Developmental Biology, Department of Medicine (Joint), Washington University School of Medicine, Campus Box 8103, 660 South Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110, USA

4Japan Agency for Medical Research and Development, Project for Elucidating and Controlling Mechanisms of Aging and Longevity, Tokyo, Japan

摘要：目前在关于NAD 的生物学方面的研究已经取得进展，研究为其发病机制提供了许多与年龄相关的功能衰退和疾病等方面的见解。特别是两个关键的NAD 中间体，烟酰胺核糖苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)，这两个中间体已被广泛研究数年。这些NAD 中间体已显示出预防和治疗作用，可改善与年龄相关的病理生理和疾病状况。虽然NMN和NR的药物动力学及代谢过程仍在深入研究中，这些NAD 中间体可以表现出不同的行为，它们的代谢过程似乎取决于组织中NAD 的生物合成酶、核苷酸酶、和假定的转运蛋白的分布和表达水平。一个将NAD 代谢与控制哺乳动物衰老和长寿全面联系起来的概念已经被提出，这一阶段的目的是测试这些激动人心的临床前结果是否可以改善人类的健康。

1. 引言

近年来，人们对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )生物学的兴趣又重新燃起。这是由于发现了NAD 生物合成的两个中间产物，烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)，能在许多情况下有效提高NAD 在具有有益或治疗作用的组织中的浓度。这篇综述的目的是总结最近在理解NAD 生物学方面的进展，重点关注这两个中间分子所产生的影响。

NAD 最初是由Harden and Young在1906年，作为一个可以提高发酵的速度酵母提取物而被发现的(Harden and Young，1906)。在随后的很多年，NAD 被von EulerChelpin鉴定为核苷酸，并且被Warburg(Berger等，2004)证明在氧化还原反应中起作用。lvehjem证明了烟酰胺能够通过协助NAD 生物合成预防犬类糙皮病(一种NAD 缺乏的疾病) (Elvehjem，1949年)，最终以经典“维生素B3” 作为NAD 的代名词，其前身是烟酰胺和烟酸。由于NAD 的识别(以及相关的NADP )，作为细胞代谢的关键参与者，有两个不同情况下，在一段相对较短的时期，包括术语“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”一词的出版物的数量翻了一番。第一次发生在Chambon,Weill,和 Mandel1963年发表的历史性论文，论文报告了NMN激活了一种新的依赖于DNA的聚腺苷酸酸性合成核酶(Chambon 等，1963)。他们的这些发现引出了关于多聚ADP核糖和多聚ADP核糖聚合酶(PARPs)的一系列惊人发现。在这期间，Hayaishi和他的同事开始揭示在哺乳动物中NAD 是从色氨酸转化为令一个NAD 中间体烟酸单核苷酸的生物合成途径，（ Ikeda等，1965)。Gholson在1966年提出了一个关于DNA 的活跃周转周期的概念，预测“一个”NAD 在细胞代谢中的重要但未知的功能 (Gholson,1966)。1976年，Rechsteiner和他的同事为NAD 的快速周转提供了令人信服的证据，重申“在真核细胞中，NAD可能除了在氧化和还原中有经典的细胞质作用，还有其他的主要功能”(Rechsteiner等人，1976)。这是在充满重要发现的十多年来一个激动人心的NAD 生物研究。但NAD 的这一“其他主要功能”的阐明不得不等到1989年和2000年。1989年，Lee和他的同事发现了一种新的NAD 代谢物，即环状ADP -核糖，是在NAD 与海胆蛋提取物孵育后发现的，(Lee等，1989)。这个相关酶，即ADP -核糖环化酶，第一次是1991年在海兔中被发现的(Lee和Aarhus, 1991年)，然后是在哺乳动物中的CD38中被发现的 (States 等， 1992)。关于NAD 的论文的第二版发表于2000年。在2000年,Guarente和Imai做出了关于酵母SIR2(沉默信息调节器2)和小鼠直接同源SIRT1拥有NAD 依赖性蛋白脱乙酰酶活性的重要发现，激发了研究NAD 生物学的新兴趣(Imai等，2000)。事实上，人类烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷转移酶(NMNAT)作为一种重要的NAD 生物合成酶，其活性最早在1952年被报道，最终在2001年分离并完全鉴定(Schweiger 等, 2001)。在这些发现之后，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)是一种限速酶，在哺乳动物的烟酰胺中启动NAD 生物合成，(Revollo 等，2004;Rongvaux等,2002)。此外，已由Bieganowski和Brenner在2004年证实NAD 的另一个关键中间体烟酰胺核糖，经烟酰胺核苷激酶(NRKs)与NAD 结合。(Bieganowski和Brenner, 2004)。在21世纪初，在第一波移民潮过去近半个世纪后，仍拥有对于NAD 生物学的热情，我们现在又在另一个激动人心的时刻让这一经典而又重新出现的科学领域的时代。

图1. NAD 中间体，生物合成酶和下游媒介

（A） 烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR）是有效增强NAD 生物合成并有益健康的天然化合物。在哺乳动物中，NMN是从烟酰胺中，通过限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）合成的。NMN也是从NR中通过NR激酶（NRK）介导的磷酸化反应合成的。 NMN然后通过NMN腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD 。

（B） NAMPT具有两种不同的形式：细胞内和细胞外NAMPT（分别为iNAMPT和eNAMPT）。 iNAMPT存在于细胞质和细胞核中。eNAMPT由多种细胞类型分泌，包括脂肪细胞和免疫细胞。eNAMPT作为能够催化NMN生成的NAD 生物合成酶具有充分的活性，而据报道它也具有独立于催化活性的炎症细胞因子的作用。烟酸磷酸核糖基转移酶（NaPRT）催化Preiss-Handler途径的第一步，该途径将烟酸转化为NAD ，并通过一系列复杂的步骤从色氨酸进行从头合成，最后以烟酸腺嘌呤二核苷酸（NaAD 谷氨酰胺依赖性NAD 合酶合成NAD 。NRK1和NRK2将NR转换为NMN，然后可以由NMNAT1-3对其进行操作。NMNAT1完全是核能的。据报道，NMNAT2定位于高尔基复合体和突触小泡，并主要在神经元中表达。NMNAT3是唯一的NAD 生物合成酶，显示位于线粒体基质，但在细胞液中表达的红细胞中除外。NAD 被依赖NAD 的酶（如PARPs，sirtuins，CD38 / 157和其他NAD 糖水解酶）消耗，并还原为NADH。

反映该领域如此迅速的进展，已经有一些关于一般NAD 生物学及其与疾病的相关性的优秀评论文章(Belenky等，2007;Canto等，2015;Chini等，2016;Fang 等，2017;Imai和Guarente, 2014;Katsyuba和Auwerx, 2017;韦尔丹,2015;Yang and Sauve, 2016)。因此，在这篇综述文章中，我们特别关注两个关键的NAD 中间体，NMN和NR在体内的生物学特性。如上所述，这两种NAD 中间体早已为人所知，并且广泛存在于我们的日常食物中，如蔬菜、水果和肉类(图1A) (Mills 等，2016)。有趣的是，最近的研究还证明了人类和牛奶中的这两种NAD 中间体的微摩尔浓度(Bieganowski和Brenner, 2004;Ummarino等人，2017)。尽管如此，直到最近，这些NAD 中间体的重要性和潜力才在各种啮齿动物模型中被广泛研究。此外，越来越多的证据表明，在包括啮齿动物和人类在内的不同生物体中，NAD 水平在随年龄系统水平增长而下降，这有助于许多与年龄相关的病理生理学的发展(Canto 等， 2015;Imai和Guarente,2014;韦尔丹,2015)。因此，使用NAD 中间体作为有效的干预手段，来改善甚至预防年龄相关性功能下降的某些方面，已经引起了越来越多的关注。在这篇综述中，我们首先总结了这两种NAD 中间体的现有知识，包括它们的药代动力学和药理特征。我们还讨论了这些NAD 中间体在哺乳动物系统中的生理重要性及其在衰老和疾病中的应用。

2. 烟酰胺单核苷酸

NMN是由水溶性维生素B3的一种烟酰胺和5rsquo;-磷酸核糖基1-焦磷酸(PRPP)通过NAMPT(哺乳动物中NAD 生物合成限速酶)合成的(图1A) (Imai and Yoshino, 2013;Revollo等，2004;Wang 等，2006)。NMN也是由NR通过NRK介导的磷酸化反应合成的，这将在下一节进一步讨论。NMN转化为NAD 是由NMNATs催化的(图1B)。在啮齿类动物身上进行的研究积累的证据表明，全身性NMN给药可以有效地增强各种外周组织的NAD 生物合成，包括胰腺(Yoshino 等，2011)、肝脏(Peek 等，2013;Yoshino等，2011)，脂肪组织(Stromsdorfer等，2016;Yoshino等人，2011)，心脏 (Karamanlidis等人，2013;Martin等人，2017;North等，2014;Yamamoto 等，2014)，骨骼肌(Gomes 等.，2013)，肾脏(Guan 等，2017)，睾丸(North 等，2014)，眼睛(Lin 等，2016)，血管(主动脉)(de Picciotto 等，2016)。虽然目前还不清楚NMN是否能通过血脑屏障(BBB)，但腹腔内给药NMN可在15分钟内迅速增加海马、下丘脑等脑区NAD 水平(Stein and Imai, 2014;(Yoon 等，2015)，表明NMN可以通过血脑屏障，促进脑内NAD 生物合成。最后，最近有报道称，在正常野生型C57BL/6小鼠中，长期(1年)口服NMN(最高300mg/kg)是安全且耐受良好的，没有任何明显的毒副作用(Mills 等，2016)。

这些结果表明，NMN具有广阔的应用前景和治疗潜力。事实上，越来越多的证据表明，在各种疾病模型中，NMN对多种关键生理功能和治疗意义具有有益的影响(表1)。开创性的研究表明，胰岛beta;细胞对全身NAD 下降和NMN的使用非常敏感。单剂注射NMN (500 mg/kg)可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而改善年龄和饮食诱导的糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性(Caton 等，2011;Yoshino等，2011)，Nampt杂合敲除小鼠(Revollo等，2007)，以及老龄野生型和beta;细胞特异性sirt1过表达(BESTO)小鼠(Mills等，2016;Ramsey等人，2008;吉野等人，2011)。NMN不仅能促进胰岛素分泌，还能增强胰岛素的作用:NMN可以通过恢复NAD 生物合成、SIRT1活性以及与炎症、氧化应激和昼夜节律相关的基因表达来改善高脂饮食引起的肝脏胰岛素抵抗(Yoshino 等，2011)。口服NMN还可增加脂肪组织NAD 生物合成和SIRT1活性，使脂肪细胞特异性Nampt敲除(ANKO)小鼠严重的低脂联素血症和多器官胰岛素抵抗正常化(Stromsdorfer 等，2016)。此外，在常规chowfed野生型C57BL/6小鼠中，长期给予NMN可抑制与年龄相关的脂肪组织炎症，提高全身胰岛素敏感性，而不影响体重(Mills 等，2016)。考虑到肥胖和衰老小鼠的脂肪组织NAD 生物合成严重受损(CamachoPereira等，2016;Yoshino 等，2011)，这些发现表明脂肪组织NAD 可能是胰岛素抵抗的良好治疗靶点，而胰岛素抵抗是2型糖尿病和心血管疾病的重要危险因素(DeFronzo and Ferrannini, 1991;他,1988;山口吉野，2017)。NMN还被报道可以改善包括骨骼肌在内的各种代谢器官的线粒体功能(Gomes 等， 2013;Mills 等， 2016)， 肝脏 (Peek et al.， 2013;Uddin等人，2016)，心脏 (Lee等人，2016)，眼睛 (Lin等人，2016)。NMN处理的小鼠骨骼肌线粒体氧化磷酸化增加(Gomes等，2013;(Mills 等，2016)

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