铜催化环状二芳基碘鎓盐酰氧基化轴向手性联芳基化合物的对映选择性合成外文翻译资料

铜催化环状二芳基碘鎓盐酰氧基化轴向手性联芳基化合物的对映选择性合成

Kai Zhu, Kai Xu, Qi Fang, Yi Wang, Bencan Tang and Fengzhi Zhang

摘要：我们在此报道了一种铜催化的环状二芳基碘鎓盐的对映选择性酰氧基化反应。以现成的环二芳基碘鎓盐和普遍存在的脂肪族或（杂）芳香族羧酸作为起始原料，以优异的产率和优异的对映选择性（主要是99%的产率和99%的ee）制备了各种轴向手性酰氧基化2-碘二芳基。密度泛函理论计算揭示了立体选择性和区域选择性。这种简单的反应方案可用于某些药物分子的后期修饰。最后，通过多样性转化，这些酰氧基化的2-碘联芳基产物可以很容易地转化为多种有价值的官能团二芳基化合物，可用作手性配体或功能材料。

关键词：二芳基碘鎓盐； 轴向手性双芳基； 铜催化； 酰氧基化； 多样性导向合成

向性异构是一种动态的轴向手性异构，由于键的旋转受到很大程度的阻碍，存在于许多常见的支架材料中，包括双芳基、苯甲酰胺、苯胺、二芳基醚和二芳基胺。¹在药物发展方面，旋转对映异构体的研究已在过去十年间越来越普遍。²人们越来越认识到，分子每种可能的旋转对映异构体构象都可以具有不同药物的性质和靶点特征。³几个研究小组已经证明，可以通过将混杂化合物的刚性化来提高混杂化合物的选择性。⁴随着旋转对映异构现象越来越普遍，寻找新的方法来获得对映旋转异构体是非常重要的。

双芳基对映异构体是最典型的轴向手性类型，由于芳基-芳基单键的旋转受到很大程度的阻碍，所以它广泛存在于药物（如用作抗生素的万古霉素⁵）、生物活性天然产物（如用作Bcl-2抑制剂的棉酚⁶）、功能材料（如用于向列相液晶的掺杂剂⁷）和手性配体⁸中（图1）。

图1. 含有轴向手性双芳基骨架的代表性分子

尽管已经提供了几种策略，包括金属催化和有机催化工艺来构建双芳基旋转异构体，^1,9,10但仍然存在一些挑战：首先，如何在温和的条件下，在低催化剂负载下，以优异的产率获得完全的对映体；第二，如何在其他反应位点存在的情况下控制区域选择性；第三，如何提高轴向手性双芳基的官能团耐受性和结构多样性。最近，我们完成了铜催化的环二芳基碘鎓盐的酰氧基化反应，以构建外消旋双芳基异构体。¹¹我们设想，可以通过对映选择性酰氧基化的方法来获得轴向手性联芳基异构体，从而解决上述问题。与（非）不对称反应^12,13中被广泛用作芳基化试剂的线性二芳基碘鎓盐相比，这方面的研究，尤其是涉及环二芳基碘鎓盐的不对称合成非常罕见。^14,152004年，Hayashi课题组报道了环状二芳基碘鎓盐的钯催化Heck和羧基化反应，尽管只报道了一个不对称实例，其产率为38%，ee为28%（方案1a），但这为获得双芳基旋转对映异构体打开了新窗口。¹⁶在我们的研究中，Gu课题组报道了环二芳基碘鎓盐的对映选择性胺化和硫醇化反应，以获得轴向手性双芳基化合物的优秀案例（方案1b）。¹⁷此外，Gu课题组还报道了二芳基碘鎓盐的不对称开环反应，以获得具有中心手性的分子。¹⁸为了我们继续对二芳基碘鎓盐产生兴趣，¹⁹在本文中，我们报道了环状二芳基碘鎓盐的对映选择性酰氧基化反应，该反应在经济、温和和可扩展的条件下能有效制备轴向手性双芳基化合物（方案1c），并证明它们可以作为平台分子，用于各种有价值的手性配体或结构单元的合成反应。

方案1. 环状二芳基碘鎓盐的不对称合成

我们通过苯甲酸1a与环状二芳基碘鎓盐2a在溶剂为二氯甲烷（DCM），温度为30℃，催化剂为Cu(OAc)₂ （10 mol%）的条件下进行反应，开始我们的研究。（表1）

我们特别强调筛选各种手性配体。首先，对手性磷酰胺L1和磷化氢L2进行了实验，尽管获得了所需产物3a的定量产率（表1，条目1和条目2），但其对映选择性非常差。然后对吡啶恶唑啉配体L2minus;7进行了筛选。使用吡啶恶唑啉配体L3的反应只得到了3%的ee（表1，条目3）。C2对称吡啶双（恶唑啉）配体（PyBOX）L4minus;7有66%minus;70%的ee（表1，条目4minus;6）。最后，筛选了具有异丙基接头的双（恶唑啉）配体（BOX）L8-10。令我们惊喜的是，当使用L8时，ee在几乎定量的产率上增加至99%（表1，条目8）。与苯基取代配体L9的反应几乎同样高效（表1，条目9）。然而，当使用叔丁基取代的双恶唑啉L10时，ee降低至67%（表1，条目10）。对L8的进一步研究表明，催化剂和配体的负载量可以被降低到5 mol%，不会影响3a的产率和对映选择性（表1，条目11和12）。对照实验表明，在没有铜催化剂（此处未显示）的情况下，不会发生反应。

表1. 反应条件的优化

^a反应条件：苯甲酸1a（0.1 mmol）、碘鎓盐2a（0.12 mmol）、Cu(OAc)₂（x mol %）、手性配体（x mol %）、Na₂CO₃（0.3 mmol）、DCM（2.0 mL）、30℃，12时。^b产量。^c手性高效液相色谱法测定。

在最佳条件下，我们首先筛选了这种对映选择性酰氧基化反应的羧酸范围（表2）。

一般来说，苯甲酸衍生物与简单烷基（3b）、卤素（3cminus;e）或强给电子（3f和3g）和吸电子（3h和3i）取代基反应均能获得优异的产率和ee（gt;98%产率，gt;95% ee）。与1-萘甲酸（3j）和2-萘甲酸（3k）反应也能稳定地进行立体诱导。与杂环芳烃羧酸如2-糠酸（3l）和2-噻吩甲酸（3m）反应以优异的产率和优异的ee得到了相应的产物。然而，2-喹啉羧酸（3n）不能进行反应，可能是因为氮的强配位效应阻碍了反应。烷基羧酸能进行反应，并以优异的产率和优异的ee（3o-x）得到相应的产物，除了具有氯取代基（3v）的产物，其产率略有下降。在这些温和的条件下，许多官能团如羟基、甲酰基、硝基、炔基、烯基、卤素和酰胺是可以反应的，这为进一步的转化提供了官能团。值得一提的是，以含有羟基或不饱和官能团的羧酸为底物的反应，在不接触羟基（3g）、炔基（3r）和烯基（3s）的情况下，能在羧酸位置发生区域选择性，这些基团通常在涉及直链二芳基碘鎓盐的铜催化中反应。²⁰

表2. 羧酸的底物范围

接下来，我们研究了取代基环二芳基碘鎓盐的范围（表3）。首先，筛选了对称的环二芳基碘鎓盐（4a-e）。当其他的甲基取代基被引入到C-I键的间位或对位时，反应在0℃下以几乎定量的产率和ee得到相应的产物（4a-d）。与二萘碘鎓盐的反应得到99% ee的产物（4e）和未优化的中等产率。然后对非对称环二芳基碘鎓盐进行了实验（4fminus;p）。结果发现，所有在C-I键相邻位置带有甲基、氟原子或氯原子的化合物都能高效地得到轴向手性产物（产率gt;93%，ee gt;97%），在二芳基碘鎓盐较少阻碍侧的羧酸发生区域选择性。同样，在这些温和的反应条件下，各种官能团，例如卤化物、硝基、酯和羟基，都是可以发生反应的。

表3. 环状二芳基碘鎓盐的底物范围

为了进一步探究这种反应，我们进行了以下竞争实验（方案2）。首先，比较直链二芳基碘鎓盐5和环状二芳基碘鎓盐2a的反应（方案2，eq1）。在最优条件下，用等量的直链二芳基碘鎓盐5和环状二芳基碘鎓盐2a与苯甲酸1a进行反应，仅得到了轴向手性产物3a，产率为85%，这表明在这些条件下，环二芳基碘鎓盐2a比直链二芳基碘鎓盐5更具活性。然后，我们研究了取代基对羧酸的电子效应（方案2，eq2）。与1i、1f和2a的混合物反应得到了主要产物3h，这表明缺电子羧酸的反应速度比富电子羧酸快得多。通过将酸

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