通过极性反转自由基级联的多组分杂芳烃偶合外文翻译资料

通过极性反转自由基级联的多组分杂芳烃偶合

作者：Jeremy M. Lear, J. Quentin Buquoi, Xin Gu, Kui Pan, Darsheed N. Mustafa, David A. Nagib

摘要：一种多组分自由基加成使烯烃与杂芳烃和各种自由基前体，包括N₃, P(O)R₂, CF₃双官能化的方法。这种统一的方法耦合不同类别的亲电自由基和杂芳烃乙烯醚允许直接形成相邻的C-C、C-N、C-P、C-R_f成键。

关键词：级联反应；多组分；烯烃；偶合

图解摘要：

Scheme 1

正文：

通过自由基加成，烯烃具有独特的反应活性和选择性，这使得合成有价值的药物和材料成为可能。具体地说，在药物发现领域，特定的特权元素和架构经常被整合到一种药物候选者中，以改善其药理性质。在这一领域中，最常见的引入杂芳烃的自由基反应是微型反应。

这种双组分反应(图1a)最适合于亲核自由基(如alpha;-氧)与亲电杂芳烃(如吡啶、喹啉)的偶联反应。相反，自由基和杂芳烃的极性不匹配偶合都是缺乏电子的，这通常是不被认同的，很少有例外。然而，Minisci也证明了极性逆转法可以将三个成分结合在一个激进级联(图1b)中。

这种未充分利用的方法是在缺乏电子的杂芳烃存在的情况下，化学选择性地将原位生成的亲电自由基与富电子的烯烃结合。由此产生的亲核自由基然后与质子化的杂芳烃结合，在随后的氧化后产生双官能化产物。在一个开创性的例子中，Minisci使用Ag/S₂O₈引发这个级联反应，从丙酮中生成alpha;-羰基自由基。后来，使用回流过氧化物使全氟烷基自由基(bull;R_f)变体成为可能。

最近的努力集中在扩展这种方法，并在更温和的条件下引入其他合作自由基，更适合医学应用。例如，Barriault开发了一种双金属的金催化剂，以结合alpha;-羰基自由基(bull;R_EWG）。Herzon和Baran报道了Co和Fe配合物的氢吡啶化(bull;H)。Liu开发了一种带有碘烷的叠氮变体(bull;N₃)，Chu在那之后不久也报道了一种光催化版本。其他将三氟甲基(bull;CF₃)和膦基自由基(bull;P(O)R₂)结合的光解方法已由Hong、Matsunaga和我们报道。然而，在观察执行每一种特定反应所需的不同条件时，我们怀疑是否可以开发一种单一的、统一的策略，使多种亲电自由基结合到这个级联反应中。这种方法的优势在于，它可以作为一种强大的合成工具，快速获取具有邻近取代功能的复杂分子——特别是在药物化学方面的应用。

为了实现我们的统一策略目标，我们试图使用高价碘烷，这是许多亲电自由基的强大前体(图1c)。特别地，我们假设叠氮基、膦基和三氟甲基自由基都可以通过碘裂解反应得到，如图2所示。在这三种情况下，中性或阴离子试剂与lambda;₃-碘直接或间接结合形成亲电自由基。

Azido自由基A是通过TMSN₃对PhI(OAc)₂的配体直接置换形成的，然后弱N-I键均裂。相反，我们认为，膦基自由基B可能是通过bull;N₃将弱的P-H萃取到Ph₂P(O)H中间接形成的。最后，Langloiss试剂NaSO₂CF₃取代了PhI(OTFA)₂的配体，生成了三氟甲基自由基。

令我们高兴的是，将这三种不同的自由基前体(TMSN₃, Ph₂P(O)H，和NaSO₂CF₃)与富电子的烯烃(乙基乙烯醚)和杂芳烃(菲那啶)在PhI(OAc)₂或PhI(OTFA)₂存在时，所有三类级联反应都是可得到的(1-3;60~92%)。如图3所示，这三个反应的发展在很大程度上取决于氧化剂的特性及其添加速率。例如，在azido变体中，初始添加PhI(OAc)₂只能提供20%的产量(条目1)，这可能是由于在过高浓度下bull;N₃的快速形成。另外，缓慢添加通过注射泵允许有效形成叠氮产品1(条目2，92%收率)。这种缓慢添加的强烈有利效应也可以在其他杂芳烃中看到(见SI)。

接下来，我们研究了膦基级联反应。正如预期的那样，二苯基膦氧化物直接置换PhI(OAc)₂和PhI(OTFA)₂是无效的，只有在缓慢添加氧化剂的情况下，可以观察到高达14%的产量(条目3-5)。然而，加入TMSN₃作为氢原子转移介质，可以有效形成磷酰产物2(条目6，90%收率)。

最后，我们研究了三氟甲基自由基介导的这个级联变体。考虑到NaSO₂CF₃在室温下不能有效地取代PhI(OAc)₂的配体，我们使用了活性更强的氧化剂PhI(OTFA)₂。有趣的是，在慢氧化剂添加的情况下，碘烷取代和随后生成bull;CF3的速度都很慢，导致低反应活性(条目7-9)。因此，对于CF₃级联反应，我们发现在时间为零时，试剂的添加是最佳的，提供三氟甲基产物3(条目10，产率60%)。

通过一个统一的，碘烷介导的方法，通过极性反转的自由基级联，我们希望调查这三类反应的普遍性。在叠氮三组分偶合(图4)中，我们很高兴地发现，基于菲的原理可以扩展到包括其他几种电子多样化的杂芳烃。例如，具有不同官能团(包括酮类、酯类、酰胺类和卤化物)的异喹啉类(4-10)和喹啉类(11-12)均可耐受。此外，2,3-二氢呋喃可以代替乙基乙烯醚烯烃配合物生成呋喃叠氮杂合物13作为单一非对映体(gt; 20:1 d.r.)。不幸的是，非醚的烯烃是低效的偶联受体，所提供的三个自由基级联反应性都减弱了。

由于磷材料和药物的重要性,我们将我们的注意力转向探索的范围磷三组分的偶合(图5)。在叠氮化变异的情况下,加入二苯膦氧化物，通过磷烷基芳杂环综合效率概括。同样，异喹啉类药物(14-20，23)和喹啉类药物(21-22)均有耐受性。合成的效用再次证明了各种官能团的结合，包括酮、酯、酰胺和卤化物。值得注意的是，芳基溴20可以通过膦基自由基进行有害的卤化物提取，它是可以耐受的。和之前一样，喹啉的2位和4位在另一个位置被取代基团堵塞时都容易被有效加成。令我们高兴的是，呋喃衍生物23也可从高非对映选择性的环状前体(gt; 20:1 d.r.)。

最后,鉴于医学三氟甲基群体的无处不在,我们也试图探索的普遍性三氟甲基三组分的偶合(图6)。尽管使用活性氧化剂越多,PhI(OTFA)₂,反应范围似乎同样一般其他两个级联反应类。为了在更复杂和更有挑战性的情况下测试这个反应，酮和卤化物在不同位置的杂芳烃组分被包括在内，没有问题(24-27)。类似地，一个环烯烃被使用-提供一个氟烷基化的异构体(gt; 20:1 d.r.)。

总之，我们已经证明了一种统一的、模块化的策略的发展，用于三组分偶联烷基杂芳烃，其中三个相邻的碳包含有生物价值的替代(N, P, R_f,O,吡啶)。合成简便的方法是利用高价碘试剂生成叠氮基、膦基和三氟甲基自由基，这些自由基与烯醇醚和杂芳烃进行化学和区域选择性结合。该平台的温和性允许广泛的功能群耐受性，并使合成具有医学意义的不同类别的杂芳烃成为可能。

补充材料

补充资料请参考PubMed中心的网络版本。

致谢

我们感谢国家卫生研究院(NIH R35 GM119812)，国家科学基金会(NSF职业1654656)，以及美国空军(J.Q.B.)的财政支持。

Table2 一种统一极性反转级联反应的设计

Table3 从超价碘得到的多种亲电试剂自由基

Table4 三自由基级联反应类型的发展<!--

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