药物遗传学和抗精神病治疗反应外文翻译资料

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药物遗传学和抗精神病治疗反应

摘要

抗精神病药物被广泛应用于精神分裂症和精神疾病的治疗。

缺乏抗精神病反应和治疗引起的副作用，如神经松弛综合征、多发病、代谢综合征、体重增加、锥体外系症状、迟发性运动障碍或促乳素增加，是导致精神分裂患者不符合和增加发病率的两个主要原因。

在过去的几十年里，为了确定基因变异对抗精神病药物剂量、治疗效果和安全性的影响，进行了大量的研究。

预发的工作回顾了精神分裂症的治疗反应的分子基础。

突出最重要的发现的影响功能多态性基因编码CYP450酶me-tabolizing,ABCB1输送基因、多巴胺和血清素激活的药物靶点(DRD2 DRD3,DRD4 5-HT1 5 ht-2a,5 ht-2c 5 ht6)以及基因神经递质代谢和G信号通路(5-HTTLPR BDNF,COMT,RGS4)和点他们的角色作为潜在生物标志物在日常临床实践中。

药物基因测试在选择抗精神病药物和根据患者的遗传情况量身定制的剂量方面具有预测能力。

在这一观念中，药物遗传学可以通过使用不同的药物方法来改善治疗反应，从而避免潜在的副作用，减少稳定时间，并促进精神分裂症患者的预后。

关键词：药物遗传学，抗精神病药物，精神分裂症，生物标记，CYP450，p-糖蛋白，血清-nergic受体，多巴胺能受体，COMT，BDNF。

背景

精神分裂症是一种严重的精神分裂，每1000人的年发病率为0.23，而在1%的生活中患病率。

根据世界卫生组织和世界银行的数据，精神分裂症是世界上15岁至44岁的每一个儿子的第9个最重要的残疾原因，而在发展中国家，精神分裂症是第4个。

精神分裂患者的治疗仍远未达到令人满意的程度，多达30-50%的患者未对药物治疗作出反应。

精神分裂的领域正在重新定义最优结果，将更全面的临床缓解转变为一种更全面的模式，包括功能恢复和改善主观幸福感。

在精神分裂的治疗中，当前的一种争论是使用不同的抗精神病药物的相对优势。

抗精神病药物的使用通常伴有一些未经验证的下载日期5/26/17 5:19 PM54，佐卡诺摩卡，等严重而持久的副作用。通常，第一代抗精神病药物(FGA)对多巴胺能受体有很强的亲和力，它们阻断了中脑边缘通路中的D2受体。

由于对其他的多巴胺途径的封锁以及这些区域内多巴胺的减少，它们会导致许多副作用。

锥体外系症状(即。

帕金森病、肌张力障碍、肌张力障碍、肌张力障碍等)是基底神经节中乙酰胆碱增加的结果，这是由于在治疗戒断后可能残留的黑道通路中D2受体的封锁造成的。

EPS主要与剂量有关。

由于对结节性神经通路通路的封锁导致的促乳素增多，以及由于在中皮层通路的封锁而导致的无骨症(阴性和认知症状)的增加，在抗精神病治疗中也有常见的副作用。

第二代或非典型的抗精神病药物(SGA)有不同的作用机制。

除了是多巴胺的对抗者外，它们同时也是一种能产生多巴胺的受体，甚至是胆碱能、组胺和能量受体。

SGA具有较低的EPS，但引起其他严重的因素，如代谢综合征(体重增加、糖尿病、高血压、肥胖和严重障碍)、性功能障碍，以及氯氮平的迟发性发作。

根据世界精神病学协会的研究，非典型抗精神病药物与典型的抗精神病药物一样有效，但在治疗阴性、认知和抑郁症状方面却更胜一筹，其风险较低。

这就是为什么在所有相关的临床指南中，非典型抗精神病药物被认为是精神分裂症的第一线治疗。

治疗失败和副作用是由一个由临床、环境和遗传因素组成的综合因素造成的。

早期的治疗反应和明显的体重增加是预后良好的标志。

另一方面，疾病的早期发病和EPS的出现与药物治疗的不良反应有关。

在精神分裂症患者中，有很大比例的人对抗精神病治疗或预发难治性精神分裂症的治疗效果不佳。

最近报道的是精神分裂症的临床抗精神病临床试验的所有随机阶段的结果(c阴性)，一个由nimh资助的项目，花费了4000多万美元。

该研究发现，抗精神病药物治疗总体上是有效的，但由于疗效和耐受性方面的问题而导致的停药率很高，因此有各种限制。

此外，试验还发现，具有中等效力的传统药物与非典型药物具有相当的效力。

此外，尽管许多研究在精神分裂患者的生活质量的领域内评估了次射结果，但关于主观幸福感的全球评价却很少。

最近的研究表明，尽管抗精神病药物对基于症状的精神病理学有效，但这种临床疗效并不一定转化为对生活的总体满意度。

临床医生应该意识到这两个领域并不是不可避免地联系在了7。

摘要药物-maco遗传学研究主要关注与药物反应相关的DNA与基因突变的个体变异的确定。

在最近的ye-ars中，人们对药物基因学的能力有了很高的期望，根据他们的遗传特征，为每个病人量身定制了个性化的精神治疗。

精神分裂的多因子和多因素的病因学，以及对药物治疗(主要是CYPs)和药物(受体)中涉及的基因的反-sychotic治疗反应的多基因特征，在进行抗精神病治疗时必须考虑到这一点。

下面的综述将总结最重要的药物遗传发现，并对其临床应用前景作一概述。

药物代谢和细胞色素P450基因的药物遗传学

摘要

在20世纪50年代的基因中，基因的功能多态性是一种“代谢酶”，当时它决定了CYP2D6多态效应对“去布里索喹”代谢的影响。

摘要环磷超家族的酶催化了不同基质的氧化反应，从而增加了它们的含氢量，并使其具有生物转化和排泄的能力。

大约18%的神经抑制剂是CYP1A2酶的主要基质，40%的CYP2D6和23%的cyp3a4/5酶8。

大多数的细胞酶在基因、年龄、性别、生理和伦理等方面都有不同的表现，这些变异导致药物的不同代谢，根据基因的表达和表达，可以在一定程度上预测治疗的发生。

一个专门的网页用来描述在CYP酶中检测到的变异体的详细信息和描述(http://www.cypallels.ki.se/)。

CYP1A2色素p450

CYP1A2基因位于15号染色体15号染色体的长臂上，有7个外显子，第一个是非编码的。

CYP1A2大约占了CYP酶的15%。

这一酶参与了以下的抗精神病药物的元波转换:氟哌啶醇、非苯丙嗪、硫黄嗪、奥氮平、氯氮平和氯丙嗪(表1)，位于15号染色体上的CYP1A2基因是高度多态性的。

摘要研究了几种常见的CYP1A2型多型多型。

然而，这些多聚物对酶活性的影响还不完全清楚。

咖啡因的摄入抑制了它的活性，而吸烟诱发了CYP1A2的活性，特别是那些含有-3860/a(CYP1A2 1C)和-3860/a(CYP1A2 1C)的变种的变种。

在酶活性上，-2467 del T(CYP1A2 1D)多态的影响仍未被清楚地暴露出来。

另一方面，CYP1A2 1K(-163 A，-739 G，-729 T)与CYP1A2(野生型)和CYP1A2 1F(-163 A)或CYP1A2 1J(-163 A-739 G)无吸烟者志愿者10-14相比，与CYP1A2的活动有关。

外部因素对CYP1A2活性的影响是重要的，因为抗精神病药的联合管理对同一种酶的竞争导致了其抑制，减少了治疗的有效性，并增加了副作用。

CYP1A2酶占氯氮平代谢的70%，因此它的变异已经被重新调整到药物清除15。

奥氮平使用大约60%的CYP1A2途径来形成其主要代谢物。

考虑到这些事实，CYP1A2的药物基因检测在使用氯氮平和奥氮平的病人中是有道理的。

对于这两种抗精神病药物，有CYP1A2型表现型的人会有延迟或缺乏反应的经验。

细胞色素CYP2D6细胞色素CYP2D6是第一个被证明为多态17、18的代谢酶。

CYP2D6是一种带有9个外显子的基因，位于22号染色体22号染色体的长臂上，具有高度多态性。

目前，已经描述了大约90种突变，其中一些已经达到了13种亚型的19种。

CYP2D6在阿立哌唑、氯丙嗪、氟哌啶醇、哌苯丙嗪、奎硫平、利哌啶和奥氮平(表1)的代谢转化中发挥了重要作用。

与CYP1A2不同，CYP2D6的活动是不可避免的。

确定了酶的代谢活性的许多功能遗传变异，如广泛(EM)、中(IM)、贫穷(PM)和超快速(UM)表型代谢物。

它们具有正常的、中间的、减少的和倍增的能力，可以使酶的底物具有更强的代谢能力。

CYP2D6 3、CYP2D6 4、CYP2D6和CYP2D6变异与酶活性缺乏相关，导致了PM显型，而CYP2D6 1XN、2XN和35XN，一种功能CYP2D6基因的重复或增殖导致异常高的CYP2D6活性，并导致了表型。

与EMs相比，代谢不良的代谢物(PMs)是由10-200个较慢的CYP2D6底物代谢物所形成的。

在健康的个体中，广泛的代谢物(EMs)占人口的55.71%，代谢代谢物代谢物(IMs)的34.7%，可怜的元化物(PMs)的2.28%，以及超快速的元化物(钠)7.31%。

据报道，瑞典的频率可能是1%，而南欧是7%到10%。

这个百分比指的是有CYP2D6的被试者，但是CYP2D6的一些重复的等位基因可能是没有活动的，或者是没有活动的，21，22。

当被严格定义为至少三个活动等位基因的受试者时，频率会降低，大约是1.5%。

在PM和表型的频率上存在显著的不同种族间的差异，并且可以解释在脉波之间观察到的治疗反应的差异。

世界上平均有6.28%的人是代谢不良的人。

频率是地理变异的主题，在高加索人中有7-10%的PMs，亚洲人是1-2%。

不同的表型与药物清除密切相关，与高血浆水平相关的PM变异剂和快速清除和低血浆浓度的药物以及它们的元-玻体。

使用低剂量范围的抗精神病药物治疗的不良代谢物更容易对治疗产生不良反应，而超快速代谢物则不能对标准剂量的抗精神病药物作出反应。

一些研究已经调查了CYP2D6基因的遗传多态性在抗精神病治疗药物23-25期间出现的不良反应，特别是EPS。

博克等。

26例显示，在与EM或IM患者的治疗中，患者与利培奥丁患者进行治疗的风险增加了3倍。

结果显示，PMs的治疗失败的风险比EMs 27要大6倍。

和肝脏一样，CYP2D6在大脑中表达，它可能在体内的内源性物质和像多巴胺这样的神经传导物质的新陈代谢中起着重要的作用。

摘要在日本人群中，神经安定性恶性综合征(NMS)被认为是与CYP2D6相结合的，并且证实了CYP2D6 5型的人有更高的风险。

除了遗传变异外，外部因素还可以影响CYP2D6的代谢活动，如对基因的抑制作用的普通药物的使用，如氟西汀和异丙氨酸。

细胞色素CYP3A CYP3A家族参与了所有已知药物的45-60%的代谢过程。

在抗精神病药物中，它对阿立哌唑、氟哌啶醇、哌苯丙嗪和利培利多(表1)的元化转化很重要。

在CYP3A-zyme的表达中，个体间的差异影响了其基质的口腔生物活性和系统的清除。

CYP3A基因家族由4个基因组成(CYP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43)。

它们位于220kb的串联结构中，在q21-q27.1区域的长臂中。

成年人中最相关的等型是CYP3A4和CYP3A5。

CYP3A7是一种主要的细胞色素P450等形式，在em苔藓，胎儿和新生儿中，29，30，在成人的肝脏和肠道中有轻微的表达。

CYP3A4是主要的肝形式，但CYP3A5对总肝CYP3A活性有显著的贡献。

CYP3A4是人类肝脏中最丰富的细胞型异形体，其表达方式有很大的个体差异。

在CYP3A4(CYP3A4:野生型)中发现了大约347个SNPs，其中25个是临床发布的。

只有CYP3A4 17和18A显示功能的可变性，分别是减少或增加的活动，分别是32。

这些多性反应与抗精神病药物反应之间没有显著的反应联系。

大多数的研究都是在考卡上进行的。西安人认为CYP3A4等酶是人类肝脏的主要原理，因为CYP3A5的表达在人群中很低(它在北美的33%和60%的非裔美国人中)是33。

只有携带至少一种有趣的CYP3A5 1型等位基因的人表达了CYP3A5蛋白质。

但是，在个人体内，CYP3A5表达了它与CYP3A4的代谢活动几乎相同。

CYP3A4 1B，位于该基因的促进区，影响转录效率，从而影响CYP3A4 34的整体酶活性。

CYP3A4 3型变异可作为替代的基质特异性，在酶35和CYP3A4 4变异的活性位点附近的转硫酶取代酶活性，以Ile118Val取代酶活性减少36。

到目前为止，在野生型等位基因(CYP3A5 1)中定义了一系列的等位基因变异。

在野生型等位基因携带者中，CYP3A5几乎占总CYP3A蛋白质的50%。

CYP3A5 3型突变等位基因是主要的有缺陷的等位基因，它负责替代的拼接和蛋白质的截断，导致酶活性的减少和CYP3A5的缺失，超过70%的高加索人的33。

CYP3A5 2和CYP3A5 6的代码，没有活性37。

在白种人中，87.75%是EMs(CYP3A5 3/3)，15.88%是IMs(CYP3A5 1/3)和1.137%是(CYP3A5 1/1)1。

ABCB1 p-醣蛋白(p-gp)是一种三磷酸腺苷结合盒(ABC)的转运体，它在正常组织中被广泛地

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