通过Dieckmann循环进行取代哌啶-2,4-二酮及其衍生物的区域选择性合成外文翻译资料

通过Dieckmann循环进行取代哌啶-2,4-二酮及其衍生物的区域选择性合成

摘要：这里描述了在具有和不具有1-取代的6-，5,6-和2,6位上各种取代的哌啶-2,4-二酮的灵活合成路线; 并且不需要N-保护基团。 还描述了一种相关的区域选择性的迪克曼（Cycckmann）环化，其使用戴维斯的alpha;-甲基苄胺辅助剂，并以对映异构的方式得到6-取代的哌啶-2,4-二酮。

（正文部分）

1. 介绍

哌啶环是药学活性化合物中的特殊支架，在许多哌啶生物碱中都有存在，哌啶环的氧化形式如取代的哌啶-2-酮也存在于许多生物碱和其它生物活性衍生物中，并且与哌啶类似物相比具有能增加化合物的稳定性和结晶度的优点。不同取代的哌啶和含氧哌啶在药物开发中有很多用途，但其合成仍然具有挑战性;因此通用的，可扩展的方法是必须的。包括哌啶-2,4-二酮的许多氧代哌啶具有生物和药物相关性（图1），其中一些是合成激酶抑制剂和谷氨酸受体的调节剂的关键中间体，但6-取代的哌啶-2,4-二酮的合成路线是有限的。尽管Comins和Davis的工作已经解决了取代基的范围或位置上的一些限制，但是取代哌啶类的对照策略仍然存在另一个挑战。 1-未取代的哌啶-2,4-二酮的对映选择性合成包括取代的1,3-恶嗪烷-2-酮的重排，N-亚磺酰基-氨基-b-酮酯，d-芳基-d-氨基-b-酮酯6d和N-Boc-b-氨基酸。本文中，我们介绍了通过区域选择性Dieckmann环化制备的各种取代的哌啶-2,4-二酮的合成，其中一些是对映选择性地获得的。

2.结果和讨论

我们希望研究关于取代基位置的哌啶-2,4-二酮的合成的Dieckmann循环的范围，特别是为了实现制备N-未取代的哌啶-2,4-二酮的简明方案，因为这样的Dieckmann循环很少有介绍，并且在THF中环化得到3-甲氧基羰基-6-（2-苯乙基）哌啶-2,4-二酮，产率为15％。所提出的方案（方案1）开始于b-酮酯1，其在1b和1c的情况下通过Weiler烷基化制备乙酰乙酸甲酯（1a）的二价阴离子，在THF中使用NaH（1.1当量）和丁基锂 （1.1当量），并分别与甲基碘或乙基溴反应（方案2）。随后在b位处的烷基化也是可能的，即将酯1b转化为1d。 b-酮酯1与乙酸铵在乙酸存在下的反应得到维生素氨基甲酸酯2，它们用原位制备的三乙酰氧基硼氢化钠还原，得到相应的beta;-氨基酯3。后者在HOBt存在下使用EDC与丙二酸单甲酯偶联，得到酰胺4。经过Dieckmann环化在甲醇中用甲醇钠处理（在甲醇中的NaOMe）,得到酮基酯5，并在苯乙腈6b中脱羧，得到相应的哌啶-2,4-二酮6。对于2,3-二取代的b-氨基酯3，我们了具有原位还原的Blaise反应（方案3），并得到了6e; 然而，不良产量表明，如方案1中的b-酮酯1的还原胺化通常是优选的。

这些结果表明，可以通过方案1的方案制备各种6-单取代的哌啶-2,4-二酮，并且在所有研究的实施例中，循环进行地令人满意而且通常产率较好，也可以制备5,6-二取代的哌啶-2,4-二酮，尽管在本文研究的实施例中不具有高的非对映选择性。用MeI（3倍当量）在丙酮中在50℃下进行6f的烷基化，在钾的存在下，碳酸酯得到3,3,6-三取代的哌啶-2,4-二酮6h（65％）; 即使使用1倍当量的MeI，也不能分离单甲基产物。 因此，使用上述条件尝试了酯5f的单甲基化，但没有观察到6i; 然而，使用Page的方法在20℃下在THF中用MeI（2当量）烷基化达到6倍，64％的产率。 尝试从6i中除去甲氧基羰基，包括在DMSO中的氯化钠，我们用17mu;L吡啶，湿乙腈或盐酸（1.3M），全部回流，均未成功。

2-取代基的范围似乎包括3-吡啶基，因为通过¹ H NMR光谱证实了6g（方案4）的形成，但是鉴于该哌啶-2,4-二酮的水溶解度的标准程序，我们将其排除。

本研究已经建立了更大范围的Dieckmann循环，能得到取代的哌啶-2,4-二酮（图2），特别是N-未取代的化合物; 使用二甲酯前体，在甲醇中环化（在甲醇钠存在下），然后在乙腈水溶液中脱甲氧基化似乎是获得该Dieckmann产物的改进方法; 例如，使用这些方法，以66％的收率得到6-苯基哌啶-2,4-二酮（6f），，相对于先前条件的32％产率。这种合成方法的便利特征包括从相应的beta;-酮酯制备各种各样的beta;-氨基酯，并避免N-保护，然后进行N-去保护; 取代的哌啶-2,4-二酮直接作为N-未取代的化合物获得，全部为中间体。 该途径与3-，5-和6-位上的一个或多个取代基相容。

我们随后然后研究了基于区域选择性Dieckmann环化的取代的哌啶-2,4-二酮的对映选择性途径（方案5），根据Davies方法，通过金属化7和与a-不饱和酯反应制备对映体纯的beta;-酮酯。使用Wilkinson的催化剂，通过异构化与原位水解形成相应酰胺实现烯丙胺8的脱气。 然而，在8g的情况下，获得了几种产品;因此，研究了烯丙基转移，并使用1,3-二甲基巴比妥酸（3倍当量）与催化量（Ph₃P）₄Pd在二氯甲烷中实现，得到9g，96％收率。使用丙二酸单甲酯和EDC酰化b-氨基酯9，或者当其被证明不令人满意时，甲基丙二酰氯和Et₃N得到相应的丙二酰胺10，其在用乙醇中的甲醇钠处理时经历闭环;在两种情况下分离出中间体钠盐11，但是由于仅需要确认反应过程，否则直接进行酯水解和脱羧，或者使用温热稀释回流下的盐酸或在回流下的湿乙腈中，从二酯10以一锅法提供对映体纯的6-哌啶-2,4-二酮12。在甲苯中使用甲磺酸（0.9倍当量）回流，将几个N-烷基化产物12切割成不具有1-取代基的相应的对映异构体哌啶-2,4-二酮6（图3）。 在碳酸钾存在下，将甲基碘（3倍当量）在甲醇中的3,3-二甲基化得到3,3,6-三取代的哌啶-2,4-二酮13。该方法也可用于制备对映体纯4-羟基哌啶酮，如使用硼氢化锌还原（R）-6f至14所示。3-吡啶基衍生物12f可以是与生物碱安那巴辛相关的新的取代的哌啶的对映选择性合成的有用的构建模块。

该研究表明，可以通过Dieckmann环化方便地制备各种可以存在或不存在1-取代的哌啶-2,4-二酮。使用将（S）-N-（alpha;-甲基苄基）烯丙胺（7）的Davies 偶联物加入到a-不饱和酯中，得到对映体纯合的beta;-氨基酯，其也经过Dieckmann环化，在水解和脱羧后得到相应的取代的哌啶-2,4-二酮;使用甲磺酸切割手性辅助剂，从而实现取代的哌啶-2,4-二酮的一些对映选择性合成而没有1-取代。取代的哌啶-2,4-二酮的合成可用于获得生物碱或其它药理活性化合物的各种同系物，包括4-羟基哌啶-2-酮，相应的取代的哌啶-2-酮和哌啶;本文的实例包括哌啶-2,4-二酮12g，及其类似物，和通过用LiAlH ₄还原6f制备的（4R，6R）-4-羟基-6-苯基哌啶-2-酮（14）。

3.实验部分（略）

使用呋喃，溴代炔和仲胺的3-羟基邻氨基苯甲酸酯衍生物的一锅合成

摘要：我们开发了使用呋喃，3-溴丙酸甲酯和仲胺合成3-羟基邻氨基苯甲酸酯衍生物的新颖方便的方法。 合成反应由四个步骤组成：Diels-Alder反应，共轭加成反应，脱氢溴化和开环芳构化反应。 基于反应中间体的结构描述似乎合理的反应途径。 通过使用这种方法，空间位阻的3-羟基邻氨基苯甲酸酯衍生物可以以良好的产率选择性地获得四步。

（正文部分）

氨基羟基苯甲酸是在各种生物活性剂如天然产物和药物中发现的重要结构单元。例如，众所周知，5-氨基水杨酸（5-ASA）和4-氨基水杨酸（PAS）对广泛的疾病表现出良好的药效。此外，羟基邻氨基苯甲酸（HAA）衍生物用作生物活性物质的药物和有用的合成中间体。因此，氨基羟基苯甲酸衍生物对现代科学是不可或缺的，因此，区域选择性的、直接和方便的合成方法的发展是非常重要的。特别地，空间位阻的3-羟基邻氨基苯甲酸衍生物的合成方法是有限的，尽管这些化合物具有广泛的用途。

最近，我们报道了使用衍生自呋喃和电子缺乏的溴代炔的潜在有益的7-氧代雄酮-2,5-二烯的方法以及用硅胶促进的用于合成2-溴-3-羟基苯甲酸酯5的直接方法。为了开发合成含有不同官能团的多取代苯甲酸酯的方便方法，通过Pd催化的交叉偶联反应已经实现了2-溴-3-羟基苯甲酸2-位的进一步转化。作为这项研究工作的延伸，我们接下来专注于在3-羟基苯甲酸酯中引入氨基。在这里，我们通过使用呋喃和3-溴丙酸甲酯的Diels-Alder反应报道了3-羟基邻氨基苯甲酸酯衍生物（2-氨基-3-羟基苯甲酸酯衍生物）的新颖 和直接合成。通过2-正戊基呋喃1a（0.6mmol）与3-溴丙酸甲酯2（0.5mmol）在甲苯（2mL）中的Diels-Alder反应形成的2-正辛胺与恶二酮衍生物3a的反应 ，在氮气气氛中回流24小时，得到复杂的混合物; 未发现预期产品。当使用N，N-二正丁胺（4a）作为更亲核的胺时，我们观察到在一锅中25％分离产率的四取代的3-羟基邻氨基苯甲酸酯5aa的形成（表1，条目1）。在该反应中，还检测到Diels-Alder加合物3a（9％），其区域异构体3a acute;和少量未鉴定的副产物。 该副产物的¹H NMR谱显示出一组不同的信号（d 6.78（d，J = 5.4Hz），d 6.39（dd，J = 5.4,1.8Hz），d 4.76（d，J = 1.8Hz） ），其分别被归属于7-氧代雄甾酮-2,5-二烯衍生物的乙烯基质子和烯丙基质子。 在此基础上，我们在各种条件下研究了1a，2和4a的反应。

当使用4a使用3倍当量，5aa的产率提高到52％（条目2），通过在120℃下使用密封的试管作为反应容器（条件B：参见脚注），可以57％的产率获得5aa（条目3）。在这种情况下，在¹H NMR光谱中观察到可分配给甲基甲基酯的一些单重信号; 这些峰意味着2的低聚物的形成。在90℃下反应产生不完全的开环反应，分别检测狄尔斯 - 阿尔德加合物3（6％），其区域异构体3aacute;（2％）和5aa（15％）（条目4）。令我们高兴的是，后一次开环反应到120℃的反应温度的升高进行得到5aa，产率为67％，伴随着来自溴代炔2和4a的乙烯酮6（20％） （条目5）。之前已经有过记录，使用K₃ PO₄从相应的溴代炔形成乙烯酮胺。因此，我们在与后一步骤相同的条件下检查了2和4a的反应， 确认了6的形成（方案1）。初始Diels-Alder反应的反应时间的增加没有任何影响（条目6）。 虽然通过使用对二甲苯作为溶剂，后者开环芳构化的反应温度增加到150℃，但是5aa的产率没有改善（条目7）。 基于这些结果，除非另有说明，否则将与条目5相应的反应条件用作优化条件。

接下来，我们使用几种呋喃和4a检测了一锅反应（表2）。 进行2-甲基呋喃（1b）的反应，得到相应的3-羟基邻氨基苯甲酸酯5ba，产率62％（条目2）。呋喃（1c）显示出类似的反应性，以5％的产率得到5ca（条目3）。 2-苄氧基甲基呋喃（1d）也适用于反应，得到36％产率的所需产物5da（条目4）。然而，在使用吸电子酯基的2-苯甲酰氧基甲基呋喃（1e）的情况下，不进行狄尔斯 - 阿尔德反应，检测到乙烯酮6的产率为43%（条目5）。不幸的是，在2-苯基-呋喃（1f）的反应的情况下，3f的开环芳构化反应在与胺4a反应之前进行，得到相应的2-溴-3-羟基苯甲酸酯，产率为55％（条目 6）。具有不利的吸电子取代基的2-糠酸甲酯（1g）作为二烯的狄尔斯 - 阿尔德反应的反应没有发生，只得到6，产率68％（条目7）。在多取代呋喃的情况下，发现二取代的2,3-二甲基呋喃（1h）是一锅反应的良好底物，并且三取代的呋喃呋喃（1i）也是适用的。 分别获得了58％和20％产量的五位五取代苯甲酸酯衍生物（5ha和5ia）（条目8和9）。

接下来，我们研究了在一锅反应中使用胺的范围（表3）。 通过使用N，N-二乙胺（4b），得到59％产率的3-羟基 - 邻氨基苯甲酸酯衍生物5ab（条目2）。 不幸的是，相对庞大的二异丙胺（4c）与3a的反应没有进行，检测到35％的3a（条目3）。 当使用哌啶（4d），六亚甲基亚胺（4e）和N-甲基哌嗪（4f）作为环状胺时，相应的产物5ad，5ae和5af分别以42％，53％和49％的产率形成 （条目4-6）。进行N-甲基-N-苄胺（4g）的反应，以25％的产率得到5ag（条目7）。 虽然N，N-二苄胺（4h）也适用于一锅反应，以48％的收率产生5ah，但由于其不稳定性，产物不能分离（条目8）。在芳香胺的情况下，在N-甲基苯胺（4i）（条目9）的反应中检测到痕量的5ai，而苯胺（4j）的反应导致复杂的混合物（条目10）。 这些结果表明胺的亲核性对于所研究的反应是重要的，芳族胺不合适。

为了研究反应路径，我们重点研究了表1第1项中描述的不明副产物的形成。在1a和2的Diels-Alder反应在90℃下24小时后，通过在甲苯中使用2倍当量的4a在室温下6小时使后一步骤的反应发生。所得产物混合物的¹ H NMR谱显示出与该未鉴定副产物7aa相对应的明显的峰集合（图S1中SI）。不幸的是，由于其不稳定性，7aa的分离失败了。在使用环状胺4d代替4a的反应中也观察到类似的峰。在这种情况下，使用4d形成的反应混合物的¹ H NMR光谱显示出两组信号：一组可分配给7ad（d 6.78,6.33和4.76ppm），而另一组信号（d 6.06,5.92 和5.44ppm）分配给在开环芳构化反应之前的5ad的表观前体的氨基-7-氧代雄甾-2,5-二烯8ad（15％）（图S2）。有趣的是

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