利用3-乙酰基新戊二醇通过1,3-偶极环加成反应合成吡咯环（螺环-[2.3′]-辛二醇）-螺环-[4.3〃]-辛二醇

原文作者 肖俊安、张洪刚、梁山、任纪伟、杨华、陈晓青

摘要：用3-乙酰基新戊二醇通过1,3-偶极环加成法合成的3-乙酰5-苯基吡咯（螺-[2.3′]苄基氧醇）螺-[4.3Prime;]-苄基氧醇衍生物具有较高的区域选择性和产率。在这种1,3-偶极环加成中观察到的这种不同寻常的区域选择性，致使其在反应过程中构建了新的双骨架的结构，故本实验研究了取代基的不同对1,3-偶极环加成反应区域选择性的影响性。

关键词：1，3-偶极环加成反应； 3-乙酰基新戊二醇；区域选择性

理论支持

螺羟吲哚及其衍生物因其独特的核心结构和良好的生物活性而引起了人们的广泛关注（图1）¹。MI-219是一种MDM2抑制剂，有效阻断细胞内MDM2-p53蛋白minus;蛋白的相互作用²。

表1 具有生物活性的螺羟吲哚衍生物

到目前为止，已经发展了几种合成螺羟吲哚的方法，包括1,3-偶极环加成反应³、Mminus;Bminus;H反应⁴、Pictetminus;Spengler应⁵、和级联反应⁶等。最近，Wang等人⁷报道了一种1,3-偶极环加成反应来合成含螺羟吲哚的MDM2抑制剂，该化合物具有显著的生物活性。

作为以高度区域选择性和立体选择性的方式合成五元杂环的最有效的方法之一，1,3-偶极环加成反应近年来引起了人们的广泛关注⁸。特别是由alpha;-氨基酸与靛红生成的氮甲酰亚胺的化学结构是构建含氮五元螺环化合物的有利途径，它构成了许多生物碱和有生物活性的重要化合物的中心骨架。因此，氮甲酰亚胺与茚多酮衍生烯烃的各种1,3-偶极环加成反应得到了广泛的研究。拉古纳坦等人¹⁰报道了3-芳酰基亚甲基吲哚-2-酮的1,3偶极加成，专门用于合成4-芳基-5-苯基吡咯（螺环-[2.3〃]-羟吲哚）-螺环-[3.2′]-6′-芳基亚甲基环己酮衍生物。

一般来说，吡咯环（螺环-[2.3′]-辛二醇）-螺环-[4.3〃]-辛二醇选择性地形成于这种1,3-双线环加成，而其他区域异构体从未观察到^10、11。因此，我们非常需要开发一种高效、方便的策略来合成吡咯环（螺环-[2.3′]-辛二醇）-螺环-[4.3〃]-辛二醇，以促进对其生物活性的研究。另一方面，3-乙酰吲哚在1,3-偶极环加成中的应用虽然具有多的合成应用，但研究还很少¹²。Yan等¹³成功地用N-苯酰基喹啉酰亚胺开发了3-苯二氧苷的1,3-偶极环加成方法。在此，我们揭示了3-乙酰二氧苷与氮甲酰亚胺的1,3偶极环加成，这是由苄胺与靛红生成的。更重要的是，新型双吡啶醇衍生物吡咯环（螺环-[2.3′]-辛二醇）-螺环-[4.3〃]-辛二醇具有良好的区域选择性和优良的非对映选择性。据我们所知，这是首次观察到在甲亚胺叶立德的1,3-偶极环加成反应中发生这种来构建双吡咯烷醇的意外的区域选择性，（如方案1所示）¹⁴。

方案一 偶氮甲基乙烯1,3-偶极环加成反应的不同区域选择性

a 除非另有说明，反应在rt的DCM(2mL)中以0.2mmol尺度进行，1/2/3的比例为1：1.5：1。B 分离物4和5的联合收率。c 除非另有说明，区域异构体比值由4和5的分离产率确定。d由¹H NMR测定。e 该反应采用1.0当量的苄胺。

表2靛红衍生物1和苄胺2与3-乙酰基新戊二醇衍生物3^a偶极环加成反应

首先，在室温下，靛红衍生物1、苄胺2和3-乙酰基新戊二醇3在二氯甲烷中进行三组分反应。反应完成后，得到两种双环化合物。令人惊讶的是，3-乙酰-5-苯基吡咯螺[2.3Prime;]-羟吲哚螺-[4.3Prime;]-羟吲哚4a作为主要产物，还观察到其他区域异构体5a，这与这种1,3-偶极环加成反应中常见的区域选择性结果相反。然而，这种5a的异构体区域选择性相当差(4a：5a=61：39，表1，第1项)。不幸的是，无论是未保护的靛红还是未保护的3-乙酰基新戊二醇都能提供相应的中等产率和较差的区域选择性环化产物（表1，第2项和第3项）。令人满意的是，当使用1-苄基异胺和1-苯基-3-乙酰二氧化甲醛时，区域选择性显著提高到89：11（第4项）。这可能与苯基保护基团引起的电子效应和空间效应有关。我们还研究了苄胺的用量对该反应的影响。当使用1.0当量的苄胺时，分别获得相对较低的收率（68%）和区域异构体比（86：14）（第5项）。因此，在以下试验中应用了1.5当量的苄胺。

综上所述，我们将该反应的范围扩展到各种取代的1-苯基异苯胺衍生物和1-苯基-3-乙酰二氧醇衍生物。从表2可以看出，实现了中等到高的产量（高达95%，第6项）和良好的区域异构体比率（高达91：9，第5项）。由取代基引起的空间效应似乎对区域选择性有害，并导致了区域选择性的降低（第7项）。

方案二 与3-乙酰基新戊二醇衍生物1,3偶极环加成的机理

通过红外、¹H NMR、¹³C NMR和质谱分析对环化合物8aminus;g和9aminus;g进行了表征。例如，在化合物8e的¹H NMR谱中，delta;值为5.02、4.80、4.65、4.39ppm的信号是属于苯环CH₂-的氢原子，苯环上的甲基在delta;值2.12和delta;值1.41处产生共振是属于CH₃CO-的峰。化合物8e中的3个碳基在13cNMR谱中在delta;值204.26、178.26和176.95ppm处出现峰，证明了环化合物中加入了两个氧基。最后，通过对环化合物8e和9e的单晶X射线分析，明确地确定了该反应的区域和立体化学结果。

虽然该反应的具体机理尚未完全阐明，但区域异构体8和9的形成可以解释如下：靛红衍生物6与苄胺2缩合得到偶氮甲酰（偶极子10），随后与双极试剂3-乙酰基新戊二醇7发生1,3偶极环加成反应，得到相应的环化产物，如同方案2所示。路径A导致环化合物8的形成，而路径B提供产物9。产物形成的区域选择性可以解释为路径B中两个因多酮的部分之间存在严重的空间排斥。然而，这种空间效应可以显著缓解路径A的接近模式和偶极排斥，因此，路径A更有利，因此得到了区域异构体8作为主要产物。

这种1,3-环加成的不寻常的区域选择性促使我们将这个反应扩展到使用广泛使用的脯氨酸来生成偶氮甲氨酸。1-苄基-异素衍生物1c、脯氨酸Ⅱ与1-苄基-3-乙酰二醇3a的三组分反应顺利，仅得到一种环化合物，收率为92%（如同方案3所示）。吡咯（螺-[2.3Prime;]-氧环）-螺-[3.3Prime;]-氧环环体系作为单一区域异构体获有X 单晶衍射证实。结果表明，苄胺在构建1,3环加成物吡咯环（螺环-[2.3′]-辛二醇）-螺环-[4.3〃]-辛二醇的环氧体系的区域选择性中起了关键作用

方案3 用苯胺、脯氨酸和1-苯胺-3-乙酰二醇区域选择性合成有害农药衍生物

综上所述，首次建立了一种三组分1,3-偶极环加成反应，合成了新型的具有良好的区域选择性和化学产率3-乙酰-5-苯基吡咯（螺环-[2.3]-1-苄基-羟吲哚）-螺环-[4.3]--苄基羟吲哚。该方案可作为构建新型环体系的高效区域选择性途径，有助于这些环化合物的生物学评价。通过核磁共振波谱、IR、HR-MS和X 射线晶体学分析确定了相应的环化合物的结构分配。

实验部分

一般信息 除非另有说明，所有试剂均从商业供应商购买，无需进一步纯化。在400MHz条件下记录了¹H NMR谱。化学位移记录在ppm相对于四甲基硅烷，并以溶剂共振为内标。数据报告如下：化学位移、多重性(s=单重态，d=双态，t=三态、q=四重态，m=多重态)、耦合常数(Hz)、积分。¹³C NMR数据收集在100MHz，质子完全解耦。化学位移报告在ppm从四甲基硅烷以溶剂共振为内标。采用FT-IR仪测量了红外光谱(IR)。在TOFMS ES 质谱仪上记录高分辨率质谱(HRMS)，用乙腈溶解样品。柱色谱在硅胶（200minus;300目）上进行。

靛红衍生物、苄胺与3-乙酰二醇1,3偶极环加成的一般实验方法 将靛红（29.4mg、0.2mmol)、苄胺2(32.1mg、0.3mmol、1.5当量）、3-乙酰新戊二醇(37.4mg、0.2mmol)在DCM(2mL)中搅拌一定时间。用薄层色谱法监测反应完成后，在真空中除去溶剂。以石油醚/乙酸乙酯为洗脱液，通过闪蒸硅胶层析法纯化粗混合物，得到相应的环化合物。

1. 乙酰基-5-苯基吡咯（螺环-[2.3′]-辛二醇）-螺环-[4.3〃]-吲哚酮（4a） 白色粉末（45.6mg，产率54%）：熔点 252minus;254 °C;IR (KBr) nu;=3390, 3253, 2362, 1711, 1620, 1473, 754 cm^minus;1; ¹H NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz) delta;10.85 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06minus;7.17 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.18(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d6, TMS, 100MHz) delta;201.9, 181.2, 178.0, 143.1, 143.1, 135.0, 130.4, 129.8, 129.0, 128.6, 128.1, 127.0, 126.6, 122.8, 122.5, 121.7, 110.3, 109.6, 71.8, 67.5, 66.9, 60.7, 28.6; HRMS (TOF-ES ) m/z [M Na]

分子式：C₂₆H₂₁N₃O₃Na M=446.1481 实际称量 446.1487。

4-乙酰基-5-苯基吡咯（螺-[2.3Prime;]-羟吲哚）螺-[4.3Prime;]-1Prime;-苄基吡咯（4b）和4-乙酰基-5-苯基吡咯（螺[2.3Prime;]-羟吲哚）-1Prime;-螺-[3.3Prime;]-1Prime;-苄基吡咯（5b）（不可分离的区域异构体）。白色粉末（77.9mg，产率76%）： ¹H NMR(DMSO-d6, TMS, 400 MHz) delta; 10.40 (s, 1.5H), 10.11 (s, 1.0H), 7.99(d, J = 7.2 Hz, 1.6H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2.1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1.2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1.9H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 3.2H), 7.31 (t, J= 6.0 Hz, 4.1H), 7.01minus;7.27 (m, 30H), 6.79minus;6.94 (m, 8H), 6.71 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 6.0H), 5.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 0.9H), 5.64 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 4.98 (d, J = 16.0 Hz, 1.5H), 4.86 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz,2H), 4.35 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); HRMS (TOF-ES ) m/z [M Na] 分子式 C₃₃H₂₇N₃O₃Na

M=536.1950, 实际称量 536.1943.

化合物4b和5b不能用柱色谱法分离。用4b和5b混合物的¹H NMR谱测定了区域异构比。

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