铜催化的2种氨基 – 氮杂芳烃与木质素模型的氧化环化：3种苯氧基咪唑杂环的合成外文翻译资料

铜催化的2种氨基 - 氮杂芳烃与木质素模型的氧化环化：3种苯氧基咪唑杂环的合成

摘要：研究了2-苯氧基乙酰乙酸酯（一种木质素平台化合物）对2-氨基吡啶或2-氨基苯并噻唑的催化氧化环化，有效地提供了有价值的3-苯氧基咪唑并[1,2-a] - 吡啶或 3-苯氧基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑。 通过简单地使用便宜的CuI作为催化剂在氧气下实现反应。

引言

木质素，一种广泛存在的芳香族生物聚合物负责植物的强度和形状构成非化石的30％有机碳1.木质素的主要结构由木质素构成一个富含电子的苯丙醇的多元链接网络。

由于全球消耗石油储量和木质素的自然界丰富，强烈的努力已经取得了控制木质素转化为明确的芳香化学品。

2,3 2-苯氧乙酰苯酮是一种木质素平台分子已被广泛用作生产模型化合物各种芳烃3。然而，木质素转化为有价值的含氮化学品仍然非常有限。

由于缺乏有效的木素转化方法，衍生化学品。

引起了人们的注意咪唑并[1,2-A]吡啶化学家们近年来因其巨大的应用于特别是，咪唑并[1,2-a]吡啶老是其中最具特权的含氮杂环之一药物设计，广泛应用于许多制药的核心药物.5a-c因此，大量的合成药物。

方法已经制定，主要有两个构建咪唑并[1,2-a]吡啶的路线。一个是环化通过氧化胺化或级联反应.6另一种方法是过渡金属催化的官能化咪唑并[1,2-a]吡啶通过直接交叉偶联反应来制备。

如烯基，乙氧羰基二氟甲基，三氟甲基化，硫氰酸化，亚磺酰化，亚硝酰基 - 和硒化（方案1，方程1）.7例如，曹小组开发了一种铜催化的选择性交叉偶联剂C-3羰基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成。

表3-6。 7个FF这种方法论或C-3职位职能 - 由于其亲核性而使咪唑并吡啶类化合物。该这些杂环的药理活性是依赖的关于咪唑环上取代基的性质。

它们是与咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醇有关的结构，芳基取代基对抗真菌剂和抗真菌剂都具有生物活性驱虫活动.8,9不幸的是，程序非常有限。

已被开发用于制造具有特殊性的此类化合物实际上，绿色仍然没有催化效果用于合成C-3氧代 - 取代的咪唑并[1,2-a]吡啶（方案1，方案2和3）。

另一个祁门功夫，功夫苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑代表稠合的双环硫和含氮杂环。

据报道它与前景有关生物活性如抗肿瘤剂，抗菌剂药物和激酶抑制剂。但是，只有少数几种方法已经被开发用于这些融合物的合成杂环。特别是，没有有效的方法。

开发用于合成C-3氧代 - 取代的苯并[d] - 咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物（方案1，方案2和3）我们研究的主要目标是设计和合成从容易获得的原材料中获得有价值的化学品。

因此，咪唑并[1,2-a]吡啶和吡啶的巨大应用苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑以及广泛的

存在的木质素衍生化合物，诸如2-苯氧基苯乙酮衍生物，促使我们探索新颖和。

用于合成特殊和有价值的3-O-取代的咪唑并杂环。分子氧是从绿色和可持续的角度来看，它被视为理想的氧化剂化学因其丰富，自然和环保友好的属性。

13在此，我们披露的FFI cient有氧Euml;2-氨基 - 氮杂芳烃和木质素之间的氧化环模型，提供有价值的3-O咪唑并[1,2-a]吡啶和苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物（方案1，方程式4）。

结果与讨论

我们的氧化转化木质素模型的策略从酮和胺开始形成亚胺消除水分，以及由亚胺形成的烯胺可能通过C-N键进行分子内环化形成 - 提供C-3 O-取代的咪唑杂环。

方案1. C-3官能化咪唑杂环的合成

表1.反应条件的优化

除非另有说明，反应条件如下：2-氨基吡啶（1a，0.6mmol），2-苯氧基苯乙酮（2a，0.2mmol），催化剂（5mol％），配体（10mol％），溶剂 ），100℃，16小时，在氧气（1atm）下。 通过硅胶柱色谱法获得分离的产率。 b无溶剂。 c2.2当量。 在N2下使用CuBr2。 使用d20摩尔％的CuI。 微波辐射。 没有铜盐。

在铜催化的条件下检查作为木质素模型底物的2-苯氧基乙酰苯（2a）与2-氨基吡啶（1a）反应。 令我们高兴的是，所提供的反应所需咪唑并[1,2-a]吡啶产物3a，使用甲苯作为溶剂，产率为59％（表1，条目1）.15接着，检查了一系列代表性溶剂（表1，条目2-5）。

表2.咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

除非另有说明，反应条件如下：将2-氨基吡啶（1,0.6mmol），2-苯氧基苯乙酮（2,2mmol），CuI（5mol％），DCE（0.8mL），100℃，14 -16小时，在氧气（1大气压）下。 显示的收率是通过硅胶柱色谱法获得的分离收率。 量表（2a，1.02g，4.8mmol，1.0当量）。 使用c2-甲氧基 - 苯乙酮。 使用d1-（4-甲氧基苯氧基）-5-甲基 - 己-2-酮。

高极性非质子溶剂如DMF导致产率仅为25％（表1，条目2）。同时，反应在1,4-二恶烷中进行得更好，所得产率为71％（表1，条目3）。有趣的是，质子溶剂如乙醇也导致中等产量（表1，第4项）。值得注意的是，使用DCE作为溶剂得到所需的咪唑并[1,2-a]吡啶（3a），产率为77％，没有检测到酰胺（表1，项目5）.6,14,15单晶X射线衍射研究明确证实了新合成的化合物3a的结构（详见支持信息）。值得注意的是，该反应可以在水中进行或者甚至不用任何溶剂进行，分别以45和53％产率产生期望的杂环（条目6和7）。含N配体的添加不是有效的，甚至导致产量较低（表1，条目8和9）。使用其他铜盐如CuBr2不能进一步提高产量（表1，条目10）。有趣的是，如果使用2.2当量的CuBr2，在惰性气氛下，该反应也提供了3a，产率为81％，表明用分子氧对再还原的铜进行再氧化完成催化循环（表1，项目11）.6,14反应使用20mol％的CuI不能进一步改善（表1，条目12）。而且，微波照射不能更有效地促进反应（表1，条目13）。而且，在没有铜盐的情况下反应仍然很缓慢（表1，条目14）。其他过渡金属盐如FeCl3和RuCl3显示出非常有限的催化活性（表1，条目15和16）。

有了这些优化的催化条件，我们转而考察了不同取代的酮的范围（表2）。观察到在C端苯基环上安装供电子官能团如甲氧基可产生相应的产物，而安装缺电子官能团产生相反的结果（表2,3b和3c）。在O-末端苯环上的电子效应产生相同的结果（表2，3d-3f）。还检查了具有烷基的酮2。令人高兴的是，2-甲氧基苯乙酮和1-（4-甲氧基苯氧基）-5-甲基 - 己-2-酮均顺利反应并以良好收率提供相应的杂环产物（表2,3g和3h）。还测试了不同官能化的2-氨基吡啶与酮2反应。在1的吡啶环如CN，COOMe，Br，F和Cl上的一系列官能团R1在催化条件下被良好耐受，捐赠或吸电子性能（表2，3i-3o）。此外，2-氨基异喹啉也很好地反应，得到49％收率的顺式咪唑并异喹啉3p。然而，即使在升高的温度下，2-氨基-6-甲基吡啶由于其空间位阻而完全失活。该氧化环化在克规模上也进行得很好，产物3a以71％的收率获得，显示了该方法的稳健性。

表3.由2-氨基苯并噻唑亚胺合成稠合的苯并咪唑并噻唑衍生物

CuI（5mol％），DCE除非另有说明，反应条件如下：2-氨基苯并噻唑（4,0.6mmol），2-苯氧基苯乙酮（2,2mmol），（0.8mL），100℃，16h ，在氧气（1大气压）下。 分离的收率通过硅胶柱色谱获得。

方案2.建议的机制

考虑到苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑的广泛利用，我们开始考察2-氨基苯并噻唑（4）与酮2的反应，采用相同的氧化催化条件（表3）。 令人满意的是，具有供电子和吸电子取代基的酮2反应良好，并且以相当的收率得到相应的苯并[d] - 咪唑并[2,1-b]噻唑（表3,5a-5e）。

在上述和以前的报告中得出的结果的基础上，6,14,15合理的机理如方案2所示。第一步包括将底物1或4和2偶联以产生亚胺I，同时消除水。 然后亚胺I与烯胺II平衡。 铜催化剂对中间体II的单电子氧化通过氢化物提取产生氮化铼离子IV。 最后，中间体IV经历分子内亲核环化反应得到中间体V，随后的质子消除发生在产物3或5上。

总之，我们开发了一种简单有效的催化氧化环化方法，用2-氨基吡啶或2-氨基苯并噻唑环化木素模型2-苯氧基苯乙酮。 在有催化量的铜盐的协助下，这种有氧方案为制备具有生物价值的咪唑并[1,2-a]吡啶和苯并[d] - 咪唑并[2,1-a]吡啶提供了一种有效，绿色且直接的方法， b] thiaz-oles，生产水作为唯一的副产品。 这些新的和特殊的C-3氧代 - 取代的咪唑杂环可能对药物发现具有重要影响。

二氯乙烷，2-氨基吡啶和CuI从TCI获得。根据所报道的方法制备木质素模型的起始材料。在Bruker 500MHz光谱仪上进行1 H NMR谱，并以SiMe 4的低场ppm（delta;0.0）和相对于氯仿-d（delta; 7.27ppm，单峰）。在500（125MHz）或ECA-400（100MHz）光谱仪上记录质子解耦的13CNMR光谱，并且使用溶剂作为内标（CDCl3在77.23ppm）以ppm记录。 IR光谱在Bio-Rad FTS 165 FTIR光谱仪上的KBr板上记录为薄膜，并以吸收频率（cm -1）报道。 HRMS在Waters Q-Tof Permies质谱仪上进行。注：获得的咪唑并[1,2-a] - 吡啶和苯并[d

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