反思克莱森-季先科反应外文翻译资料

反思克莱森-季先科反应

原文作者：Stacey A. Morris and Dmitry G. Gusev

Wilfrid Laurier University

摘要：钳形复合物 [OsH₂(CO){PyCH₂NHCH₂CH₂NHPtBu₂}] 和 [OsH2(CO){HN(CH2CH2PiPr2)2}] 通过外球双功能化理机制催化醛的歧化反应，达到14000 h^-1的周转率。在DFT计算的帮助下，催化剂的N-H组是这一过程中的关键因素。

关键词：醛歧化，双功能催化剂，酯合成，金属配体合作，钳形配合物

克莱森-季先科反应(方案1)是一种从醛中产生酯的原子高效方法^[1]。在1887年，克莱森首次报道了醛歧化现象，他通过用乙醇中的乙醇钠对苯甲醛进行了处理，得到了苯甲酸苄酯^[2]。随后，季先科使用铝和镁的醇盐发展了方案1的一般催化方法^[3]。现代催化剂可达200次^[4]，虽然100以下的周转率(吨)和最多5 mol%的催化剂使用更为普遍^[1]。

方案1.克莱森-季先科反应.

克莱森-季先科这一反应已得到全面考察^[1]。在方案2中总结了普遍被接受的醛歧化的机理。碳氧键形成和氢化物转移的关键步骤发生在金属的配位层。克莱森-季先科反应的第二步类似于Meerwein-Pondorf-Verley (MPV)反应的氢化物转移步骤^[5]。

方案2.克莱森-季先科反应的主要中间体(M=金属主要基团I-III).

d区金属用于方案1的酯合成是相对少见的^[6]。[RuH₂(PPh₃)₄]是1982年山本研究发现的第一个催化乙醛歧化的复合物^[6a]。其他突出的d区金属系统包括Shvo催化剂^[6d] ，[OsH₆(PiPr₃)₂]^[6e]，和[RhH₂(NCMe)(PhB(CH₂PPh₂)₃)]^[6k]。除Shvo催化剂外，测试的d区金属化合物为获得了TON=100-200(转化数），因此没有动力取代主基催化剂。考虑到这种机械性的MPV反应是如何随着双功能钌催化剂的发展而发生变化的^[7]，这是让人吃惊。

不同的反应机理已经被认为是d区金属。普遍认为，在金属中的空缺位点和底物配位是重要的。将醛插入到一个M-H键中，获得一个金属醇盐是另一个关键的机理过程。

山本最初提出，配位的乙醛经过beta;-H去除，获得一种金属酰基氢化物中间体，然后第二分子的醛插入到Ru-H键中形成醇盐。最终，醇盐与酰基C-O偶联得到了酯^[6a]。 Tejel^[6k] (Scheme 3)的机理类似于

方案3.一种d-金属催化酯合成的机理.

经典机理(方案2)，除了最后的氢化物转移到金属上。在另一种机理中，Shvo提出醛首先被氢化生成伯醇和一个带16电子的金属中间体^[6d]。醇与底物在溶液中进一步反应，从而产生半缩醛。这种半缩醛被16电子催化剂中间体脱氢而成的最终产物。Shvo催化剂的氢化和脱氢反应，都被设想成发生在外层的方式。

本文提出的实验和计算工作表明，克莱森-季先科反应的C - O键形成可能是一个外层反应过程。因此，该机理不需要一个空的配位位点，而且醛的歧化是最有效的，由热稳定的18-电子双功能催化剂促成，使转换频率达到10⁴ h^-1。这些发现提供了对双功能催化剂促进反应中N-H基团的不寻常作用的视角。

方案4.歧化产物和经测试的醛的周转数（对于10-十一碳烯为3m，对于甲苯中的其他亚稳定物为5m），其中1和2（详情参见支持信息，表S1和图S1-S7).

我们测试了复合物1^[8a]和2^[8b](方案4)和具有代表性的底物:烯醇化(丁醛，异丁醛，10-十一碳烯醛, 3-环己烯-1-甲醛)和非烯醇化醛(苯甲醛，反式肉桂醛和反式2-己烯醛)。以甲苯为催化溶剂在室温下搅拌10分钟，然后在5-7分钟内收集反应溶液做第一个核磁共振谱。附件中提供了产物E1-E7的酯的¹HNMR和¹³CNMR谱图。（图S1-S7）。

克莱森-季先科反应产生了相当多的热量。方案4中E1-E5的反应速度很快，用红外测温仪记录，表面温度达到60 - 75℃。方案4的相应转化率是100%的转换，反应时间le;20分钟，E6和E7的形成速度较慢，需要1 - 2h进行获得gt; 99%的转换和方案4的周转换次数。非烯醇化的底物有选择性地产生了E5、E6和E7，初步确定E1-E4的形成伴随着生成一种伯醇的微量副产物(详见图S1 - S7)。使用2产生更多的这种副产物，其来源是不确定的。

方案4的转换是有限的，增加S/C比率导致产品与未反应底物混合。允许反应较长的时间，E3、E5和E6可以达到更大的周转率。例如，使用S/C = 7000，在6小时内，10-十一碳烯的转化的转化为98%，S/C = 5000，苯甲醛在7 h内的转化了88%。，S/C = 1000，反式肉桂醛在3小时内转化了98%的，这一行为表明了某些催化剂失活，可能是由于与底物发生了反应，或者由于与微量杂质引起了反应。

方案4的结果提出了几个要点。1和2都是优秀的催化剂(TOF高达14000 h^{- 1})，比过去100年所开发的已知催化剂的效率高1到2个数量级。只有Shvo催化剂，在65℃的高温下测试了几个小时，提供了可比较的初始转化率达到5000h^-1。我们注意到1,2和Shvo复合体是双功能羰基氢化物;当我们讨论反应机理时，这个观察的意义应该变得清晰。催化剂1和2能很好地耐受位阻较大和更多的底物。

方案1的一种特殊的特性是能够催化一种alpha;，beta;-不饱和醛的季先科反应，这是现有催化剂中，具有非常挑战性的底物。肉桂醛和2-己烯醛的分别近似定量地形成E6和E7（方案4）是前所未有的。一般来说，不饱和底物的C=C键似乎不受1的影响，并保留在产物中(E3和E4，方案4)。证明复合体2对E6和E7不反应。

复合物1和特别是2是热稳定的物质。我们提出引起方案4的酯类的生成反应，利用1和2的双功能性质涉及18个电子中间体和外层面步骤。通过DFT (M06L-D3)计算，以乙醛歧化反应为模型反应，指出了乙醛的歧化反应的机理。

提出的的催化循环(方案5)由1或2到底物的外层氢化物发生转移，然后再由中间的烷氧化合物重新排列，使之为Int 2。这种转换随着乙醛下降分别为1和2 △G = -8.8 和 -6.4 kcalmol^-1，。Int 2是反应混合物的基态物质。乙醛的第二分子在外球面上与Int 2反应;C-O键在Int 3中完全形成。第三步可以被看作是一种醇盐与羰基亲核加成的，由C=Ohellip;H-N氢键促进。类似的机理过程是醇类的同向偶联脱氢活化的一部分，而第三步的反转则发生在催化酯加氢过程中^[9]。

对于方案5的产物酯，Int 3应重排成TS3。这很可能涉及到Int 4，这是热力学嵌进步骤V中。通过化合物1以乙酸乙酯为催化剂，以乙醇脱氢时，对1-乙氧基乙醇酸盐进行了相关ESI-MS研究，并通过碰撞诱导的离解实验证明了该物质在气相中的形成了乙酸乙酯^[10]。

计算结果表明，方案5的第二步出乎意料地复杂，涉及到在金属的配位层内的醇RCH₂OH的形成(方案6)。从Int 1开始，O-H键的形成是随着Int 1a下降的。醇的Int1a重排容易产生18电子复合物Int1b。最后，O H质子返回到氮上得到醇盐Int 2.所有的步骤。

方案5.d-金属催化的酯合成。M06L-D3形成自由能的乙酸乙酯(下线值，kcalmol ^-1，甲苯在-298.15 K)具有OsH(OEt)(CO)[PyCH₂NHCH₂-CH₂NHPtBu₂] (Int 2)和 CH₃CHO。质量平衡通过外部确保.

方案6。连接Int 1和Int 2的路径。M06L-D3自由能(kcalmol -1)用于甲苯(R = Me, M =Os)中1和2的反应.

方案6所有的步骤生成TS1c反应在一个相对平坦，几乎没有障碍的自由能表面进行。我们注意到，方案6还解释了Ru-醇盐的形成，它是由Bergens观察到酮在Noyori催化剂trans-[Ru(R)- BINAP)-(H)2(R,R)-dpen)]^[11]的作用下反应得到的动力学产物，。在考虑方案6的逆过程时，很明显，N- H基团应该有助于对仲醇催化的脱氢反应对Int 2到Int 1进行重新定位^[8a,9d,10]。

1. 电子中间体已成为基于金属配体(MLC)思想的催化循环中形成了一种机理的主要部分。考虑到Int 1a，很有趣的是，在第二步中发现没有游离的醇RCH₂OH和16电子酰胺复合物的形成(OsH(CO){PyCH₂NCH₂CH₂CH₂NHPtBu₂})(3，来自1)，或[OsH-(CO){N(CH₂CH₂PiPr₂)₂}](4，来自2)。我们的DFT计算表明，醇消除对于甲苯中的Int 2是不利的。例如，将EtOH添加到3和4得到相应的乙氧化物，释放出的能量分别为△G=-4.0和-12.9kcalmol^{-1 [12]}。因此，方案5的催化反应在完全保留N-H键下进行。Dub和Gordon最近提出了一种对Noyori加氢的修正机理，表明了该反应中保留了催化剂的N-H键^[13]。

非质子溶剂的使用对方案5的酯合成至关重要。例如，当甲苯被甲醇取代时，反应结果发生变化。用1或2 (S/C = 900)处理2M的丁醛MeOH溶液，随后快速反应得到丁醇和丁酸甲酯的混合物(图S8)。在方案7的第二步中形成甲氧基中间体，并将甲氧基与丁醛的外层偶合，这一观察很容易被认为是合理的。总的反应是方案8a。有趣的是，催化剂和/或反应条件是否可以通过允许快速H₂从氢化物中间体中除去，从而绕过方案7的插入步骤I，从而在方案8b的每个反应中选择性地产生甲基酯。

方案7.用d-金属催化甲基酯合成甲醇.

方案8.甲醇中的甲酯生成

人们可以合理地预测，类似于方案 7，与水反应应该提供氢氧化锇，并最终形成一个稳定的羧酸盐络合物^[14]，这对酯的合成是不利的。水的存在抑制了传统的由铝醇盐催化^[1d] Tishchenko反应。另一个与催化剂稳定性相关的实际问题是众所周知的醛与d-金属复合物脱羰反应的趋势。 通过使用4或5d-金属羰基化合物如1,2和Shvo催化剂（其中形成二羰基或多羰基化合物是相对不利的），可以使这种不需要的副反应最小化。

综上所述，本文拓宽了催化双功能外球面反应的范围。显然，除X=H外的M-X亲核试剂可以与羰基(方案 9)相结合。双功能催化剂的N- H基团是这一过程的关键，它是具有指向性的。

方案9.羰基的外球面双功能反应.

通过C=Ohellip;H-N氢键，将羰基的底物活化到亲核试剂X^-上。更有趣的是，N-H可以“穿梭”在金属配位球体内外的醇，从而使得在beta;-H消除不可行的系统中，可以进行简单的异源性C -H活化。后者消除了通过消除辅助配体来打开配位协调位点的机理需要，并允许使用热稳定的、电子的和协调的饱和的d-金属催化剂。

在这项工作中测试的金属复合物，尤其是复合物1，比过去100年里开发的用于克莱森-季先科反应的所有已知催化剂都要高。1和2的选择性和有效的酯形成使得醛的同向偶联对“点击”反应文库有用[15]。方案7的化学反应有望促进一种催化的方法，使醛类与醇结合成相应的混合酯。

参考文献：

[1] a) O. P. Tccedil;rm-kangas, A. M. P. Koskinen, Recent Res. Dev. Org.Chem. 2001, 5, 225 – 255; b) T. Seki, T. Nakajo, M. Onaka, Chem.Lett. 2006, 35, 824 – 829; c) W. I. Dzik, L. J. Gooszlig;en, Angew.Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11047 – 11049; Angew. Chem. 2011, 123,11241 – 11243; d

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